妊娠期脂代謝及其與妊娠期糖尿病的研究

劉玄慧 南延榮

摘要：妊娠期糖尿病近年來患病率逐年上升，對其發(fā)病機制的研究逐步過渡到了血脂代謝方面。妊娠期不同階段血脂代謝不同，早期血脂異于常人的改變讓我們注意到其重要性，尤其是對妊娠期并發(fā)癥所帶來的影響，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等。當(dāng)然，也有對胎兒的影響，如巨大兒、早產(chǎn)等。由于缺乏統(tǒng)一的妊娠期血脂參考范圍，多年來仍舊沿用正常非妊娠成人血脂的參考值，其實這對于妊娠期婦女來說還是有一定誤差，不宜完全照搬。也有很多地區(qū)研究了適合當(dāng)?shù)卦袐D的血脂參考區(qū)間，但是并不適合全國大部分地區(qū)的懷孕婦女。胰島素抵抗與血脂的異常代謝相輔相成，共同影響著妊娠期糖尿病的發(fā)生。如何早期地對異常變化的血脂進行干預(yù)，也是眾多產(chǎn)科醫(yī)師及孕產(chǎn)婦所關(guān)注的焦點。

關(guān)鍵詞：妊娠期;血脂;脂蛋白;血脂代謝;參考范圍;胰島素抵抗;妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（gestational?diabetes?mellitus，GDM）是指在妊娠期間發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常。美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）對GDM的診斷主要有兩種方法[1]，但更簡便、更易于被孕期婦女所接受的還是常規(guī)診斷方法，即9版教材所述。近年來由于孕婦營養(yǎng)需求不斷提高和優(yōu)化、因過度擔(dān)憂胎兒腹中情況引起的運動量缺乏，以及周圍環(huán)境、氣候等因素干擾，GDM的發(fā)病情況不容樂觀。2019年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示其全球發(fā)病率約為14%[1]。2021年發(fā)表在世界糖尿病雜志上的研究說明，GDM在全球的患病率在9.3%到25.5%不等，而且在不斷攀升[2]。作為產(chǎn)科常見代謝性合并癥，其對孕產(chǎn)婦及胎兒會產(chǎn)生不同程度的不利影響及結(jié)局。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)除外血糖因素，GDM還與血脂變化密切關(guān)聯(lián)。其大部分會并發(fā)血脂指標的異常升高，并且這些血脂指標的升高往往早于糖耐量異常的發(fā)現(xiàn)。此外，血脂異常還可引起其他妊娠期合并癥及不良結(jié)局，例如早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、巨大兒等。如果我們能在妊娠早期開始監(jiān)測血脂變化，適時發(fā)現(xiàn)異常情況，以便提前進行生活方式、藥物或者其他方式等干預(yù)措施，就可適當(dāng)?shù)馗纳迫焉锏囊恍┎涣冀Y(jié)局及對母嬰近遠期的影響。現(xiàn)就對妊娠期血脂代謝的變化情況及其與妊娠期糖尿病的關(guān)系進行闡述。

1.血脂及脂蛋白

1.1血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的總稱，廣泛存在于人體中。血脂有兩種來源，外源性脂質(zhì)從食物攝取入血，內(nèi)源性脂質(zhì)由肝細胞、脂肪細胞及其他各組織細胞合成后釋放入血。血脂雖說只占體內(nèi)脂類的極小一部分，但體內(nèi)及外源性攝取的脂類均需要在血液中運轉(zhuǎn)并在各組織間代謝，所以血脂能適時地反應(yīng)體內(nèi)脂類代謝的情況。臨床上常用到的總膽固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）最能引起動脈粥樣硬化等糖尿病患者高危的、嚴重的心腦血管等意外。

1.2脂蛋白是指血脂和蛋白質(zhì)結(jié)合的總稱，是血脂的運輸及代謝形式。與血脂結(jié)合的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白（apolipoprotein，APO），主要包括apoA、B、C、D、E等五大類。脂蛋白根據(jù)密度分為：乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。其中CM和VLDL主要是以甘油三酯為內(nèi)核，LDL和HDL主要是以膽固醇及其酯為內(nèi)核。CM主要將食物中攝取的外源性甘油三酯運輸?shù)饺砀髌鞴偌敖M織，VLDL主要是將內(nèi)源性的甘油三酯運輸?shù)饺?LDL是將肝內(nèi)的膽固醇運輸?shù)饺斫M織，HDL則是將全身的膽固醇運輸回肝臟組織進行代謝，所以HDL與其他脂蛋白不同的點在于它是保護性因素[3]。

2.妊娠期血脂代謝及其參考值

孕婦為了維持妊娠、胎兒發(fā)育、產(chǎn)程啟動、產(chǎn)后哺乳及胎脂儲備等，母體內(nèi)血脂相應(yīng)地會出現(xiàn)輕度升高。正常妊娠時孕婦對胃腸道內(nèi)脂肪的吸收顯著增加，再加上繼發(fā)存在的高胰高血糖素血癥及胰島素抵抗[4]，脂肪動員加強，體內(nèi)雌孕激素的增加也會影響血脂的變化。正常情況下，母體內(nèi)存在一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的機制，它使得血脂水平輕度升高且處于一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)，這種在妊娠時出現(xiàn)的血脂正常升高的情況我們稱為生理性的血脂升高。在妊娠早期，最主要的代謝過程是脂肪組織中的脂肪蓄積，脂質(zhì)合成增加，可能與脂肪組織對胰島素的高敏感度有關(guān)。岳書帆、Roland等相關(guān)研究說明了隨著孕期的增加，血脂水平也在相應(yīng)增加，其中由以TG升高的幅度最明顯，妊娠晚期尤為顯著。究其原因，大概主要有四點：第一、在妊娠晚期，脂肪組織脂肪分解活性增加。脂肪分解產(chǎn)物，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）和甘油，在肝臟中它們被部分再酯化以合成TG，TG再次與VLDL結(jié)合之后被釋放到血循環(huán)中。第二、在妊娠晚期，食物攝入量通常會增加，腸道吸收的TG增加，血漿脂蛋白中摻入的TG也會相應(yīng)增加。第三、脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性降低。這種酶的主要作用是參與CM和VLDL的代謝，促進TG的水解，因此其活性的降低也降低了這些脂蛋白的清除。第四、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）的活性增加，其促進膽固醇從LDL和HDL轉(zhuǎn)移到VLDL以交換TG，因此更進一步促進TG在LDL和HDL中的富集。在TG大幅升高的同時，磷脂和膽固醇小幅上升。同時高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）也有相對下降的趨勢，是一個保護性因素，它可參與母體的血管保護。較多研究提示血脂升高還與孕前體重指數(shù)相關(guān)。

目前關(guān)于妊娠期正常血脂參考值范圍仍舊采用2007年頒布的《中國成人血脂異常防治指南》，不過在2016年頒布了其最新修訂版。修訂版本提出了一個新說法“血脂的理想水平”，不同于以往，它不再說明血脂合適的控制水平，而是強調(diào)理想水平。對血脂到底達到多少才是正常已經(jīng)不做一個明確的標準，只要處于一個理想的范圍內(nèi)，就能大大降低由于血脂異常而引起的相關(guān)并發(fā)癥[5]。而這一理想范圍，修訂版指南中強調(diào)，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-c）的理想水平為<2.6mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-c）的理想水平為<3.4mmol/L。所謂non-HDL-c，即TC-（HDL-c）。我們知道，正常妊娠的婦女血脂會相應(yīng)的增高，如果一直沿用此指南，將會一定程度的增加誤診率，從而做出過度的診療。近幾年，也有不少人對妊娠期血脂正常參考值做過研究，但因為地域、環(huán)境等影響，所研究大多都是適合當(dāng)?shù)厝巳骸］^多研究者]也對當(dāng)?shù)氐娜焉锲谘⒖挤秶龀隽讼嚓P(guān)研究。如果我們各個地區(qū)能夠適當(dāng)合理地運用這些不同地域的參考值，可能更能有助于妊娠婦女血脂水平的判斷，從而進行合理地干預(yù)，降低由于血脂異常帶來的并發(fā)癥，提高母嬰甚至是公共衛(wèi)生健康[6]。

3.妊娠期血脂與GDM

前文說到母體內(nèi)有調(diào)節(jié)血脂平衡的相關(guān)機制，一旦這種機制失靈，血脂代謝出現(xiàn)紊亂，一系列母嬰并發(fā)癥也隨之而來。母體高膽固醇血癥（Maternal hypercholesterolemia，MH）即胎兒對母體膽固醇的需求不佳從而導(dǎo)致的血脂的異常變化。Lu等人的研究表明，妊娠早期的TC、TG和LDL-c被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測子癇前期發(fā)生最有效的指標，TG是GDM的最強血脂預(yù)測因子，并且與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。在這里，本文重點強調(diào)血脂與妊娠期糖尿病的關(guān)系。

我們都知道，糖尿病與糖代謝難舍難分。妊娠早期受雌孕激素的影響，加之母嬰對葡萄糖的需求增多，導(dǎo)致早期形成一個代償性的血糖降低。隨著妊娠時間延長，各種激素的刺激下，胰島素已形成耐受，敏感性降低，但是此時這些激素刺激下，進入循環(huán)中的葡萄糖增多，相應(yīng)地對胰島素的需求增多，而胰島素敏感性降低，妊娠晚期血糖相應(yīng)增加，導(dǎo)致糖尿病。

那除了糖代謝，諸多研究也表明妊娠期糖尿病與血脂代謝有著千絲萬縷的關(guān)系。血脂的異常升高既有可能是其高危因素，同時又有可能是它所帶來的結(jié)果，通俗來講，就是你中有我，我中有你的一種狀態(tài)，密切而又復(fù)雜。糖尿病大多都跟胰島素有關(guān)，而胰島素又影響血脂的代謝。胰島素能促進肝內(nèi)脂肪的合成，加強甘油三酯的儲存[7]。正常妊娠時可有輕微的胰島素抵抗，合并糖尿病時，胰島素抵抗的作用加強，脂肪動員活躍，儲存在肝內(nèi)的脂肪分解，將其分解產(chǎn)物釋放入血，循環(huán)中脂質(zhì)增多，引起異常的高脂血癥。也有研究表明，在胰島素抵抗之前就存在明顯的血脂的異常變化。Galbo T等闡述了攝取到肝臟中的脂肪及甘油三酯的增多等會通過某個機制引起甚至加重胰島素抵抗。Gasevic D等已表明，脂質(zhì)異常是胰島素抵抗的誘發(fā)因素，TG/HDL-c已被證實為預(yù)測胰島素抵抗的臨床指標。正常情況下，孕婦在懷孕期間出現(xiàn)胰島素抵抗，主要是由于胎盤產(chǎn)生激素和細胞因子，這些激素和細胞因子對抗靶組織中的胰島素作用，并被胰腺產(chǎn)生的胰島素所抵消。相反，當(dāng)胰腺β細胞的儲備不足以補償胰島素敏感性下降時，就會出現(xiàn)GDM。

4.小結(jié)

血脂在糖尿病中的代謝是一個很復(fù)雜的多機制系統(tǒng)，歷年來為了探清妊娠期糖尿病的病因及機制，對其相關(guān)研究數(shù)不勝數(shù)，從最初的血糖代謝到現(xiàn)在更多的轉(zhuǎn)入到血脂代謝或聯(lián)合分析研究。不管是什么研究，最終的目標都是為了減少這一妊娠期常見并發(fā)癥，盡量降低母嬰的不利結(jié)局[8]。既然血脂在妊娠早期便開始有顯著變化，那我們不妨從早期開始監(jiān)測血脂情況，配合其他相關(guān)的檢查，盡早預(yù)測其發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險，以便可以及時地進行早期干預(yù)，或予以飲食運動等調(diào)節(jié)，或予以藥物進行干預(yù)，將被動轉(zhuǎn)為主動。

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