基于VOSviewer與CiteSpace的中醫藥調節低氧誘導因子表達研究圖譜分析

李澤琪，賀媛煒，羅倩，吳玉娟，逯晶，4

1.湖南中醫藥大學醫學院，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學中醫學院，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫藥大學中西醫結合學院，湖南 長沙 410208；4.湖南省中醫藥防治眼耳鼻咽喉疾病與視功能保護工程技術研究中心，湖南 長沙 410208

2019年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者發現調控低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）可控制癌癥，該成果使HIF相關研究熱度急劇上升。HIF是重要的缺氧應激因子，其本質是一種調節蛋白，許多因素可誘發其表達增多，其中缺氧是最主要因素。HIF 有HIF-1、HIF-2、HIF-3 三類亞型，其中HIF-1α是重要的氧依賴轉錄激活因子，隸屬于HIF-1家族，目前研究較多。近年來，有關HIF-1在細胞低氧應激時的信號轉導通路，特別是HIF-1α介導的基因轉錄調控研究取得了較大進展。血管內皮細胞生長因子（VEGF）具有極強的調控血管形成能力，并可增強血管通透性。多種因素可使VEGF表達升高，其中缺氧導致其上游基因HIF-1α 表達增多是其最敏感的誘因，可以說VEGF 是HIF-1 轉錄活化的靶點之一：在缺氧條件下，HIF-1的穩定釋放可促進VEGF的活性轉錄。在HIF相關研究中，基于中醫基礎理論中“益氣”“活血”等相關功效，中藥提取物和中藥復方作為干預因素的研究成果近年發表日益增多。為了解中醫藥調節HIF表達的研究現狀、作者和研究機構的合作情況、研究熱點，茲對上述問題進行分析。

CiteSpace軟件由陳超美教授開發，可將某一領域的科研文獻進行可視化分析，進而發現該研究領域的研究熱點和主要研究方向。VOSviewer 是由學者Nees Jan van Eck和Ludo Waltman聯合開發的用于繪制知識圖譜的文獻計量分析軟件，可對關鍵詞、作者等進行可視化分析。本研究通過CiteSpace 和VOSviewer軟件對近10年中醫藥研究HIF表達的文獻進行計量學分析并繪制可視化圖譜，整合并闡述研究熱點及前沿信息，以期發現更多有價值的研究方向，為該領域進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、Web of Science。以“HIF”“低氧誘導因子”“缺氧誘導因子”“Traditional Chinese Medicine”“Herbal medicine”為檢索詞組合檢索。CNKI檢索式為：(SU="HIF"OR SU="缺氧誘導因子"OR SU="低氧誘導因子")，學科分類選擇中醫學、中藥學、中西醫結合；VIP檢索式為：(U=(HIF OR 缺氧誘導因子OR 低氧誘導因子))，學科分類選擇中醫學、中醫基礎理論、中醫臨床基礎、中醫診斷學、針灸推拿學、中醫內科學、中醫外科學、中醫婦科學、中醫兒科學、中醫腫瘤科、中醫骨傷科學、中醫皮科、中醫五官科學、中藥學、方劑學、中西醫結合；萬方數據檢索式為：主題:(HIF)or 主題:(缺氧誘導因子)or 主題:(低氧誘導因子)，學科分類選擇中國醫學；Web of Scienc 檢索式為：(TS=(Traditional Chinese Medicine OR Herbal medicine) AND TS=(HIF))，數據庫類型為Web of Scienc所有數據庫。檢索時間范圍為2011年1月1日－2020年12月31日。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：符合中醫藥調節HIF表達主題的相關文獻，中文數據庫檢索納入的文獻需為中文文獻。

排除標準：中文數據庫檢索到的英文文獻；會議報刊科技成果類文獻，綜述類、Meta分析類文獻，會議通知等。

1.3 數據分析

本研究采用文獻計量方法分析并進行可視化展示。中文文獻采用NoteExpress3.1.0.6915軟件以refwork格式導出，采用CiteSpace5.8R2 軟件進行關鍵詞聚類、突現和時間線分析。采用EndnoteX8軟件以RIS格式導入VOSviewer1.6.17軟件，進行作者、關鍵詞共現分析。英文文獻直接從Web of Science導出至CiteSpace和VOSviewer軟件中進行可視化分析。

納入文獻導入Excel2016進行發文量分析并繪制折線圖。依據普賴斯定律計算核心作者的數量，計算公式N＝0.749×(ηmax)，其中ηmax代表發文量最多的作者所發的論文數量，發文量＞N篇的作者為核心作者。關鍵詞代表文章中的核心內容，對納入文獻關鍵詞進行分析，可發現該研究領域的主題和研究熱點。VOSviewer關鍵詞共現圖譜節點的大小與關鍵詞出現的頻次有關，節點越大代表頻次越高，說明其研究熱度越高。相同顏色代表其研究的主題相同或相似，節點間的連線代表其合作關系。用CiteSpace對關鍵詞聚類形成關鍵詞圖譜，可顯示每個聚類的節點數、剪切值、出現年份。關鍵詞突現分析可反映該領域的熱點變化趨勢，時間選擇2011－2020年，以1年為一個時區劃分，對關鍵詞進行突現分析。時間線圖可展現各聚類發展演變的時間跨度和研究進度，以引文發表年份為X 軸，聚類編號為Y 軸，利用CiteSpace 的Timeline View功能得到關鍵詞聚類的時間線知識圖譜。

2 結果

初檢得到中文文獻CNKI 1 480篇、萬方數據3 174篇、VIP 372篇，經Endnote和NoteExpress去重并刪去缺失字段的文獻后納入中文文獻3 779篇。

初檢得到英文文獻Web of Science 352篇，刪去社論材料類、綜述類等文獻后得到英文文獻324篇，其中243篇來自Web of Science核心合集、4篇來自BIOSIS Citation Index、69 篇來自中國科學引文數據庫SM，8篇來自MEDLINE，去重后最終納入316篇。

2.1 年發文量

中醫藥調節HIF表達的中英文文獻發文量總體呈現上升趨勢，中文文獻發文量明顯高于英文文獻，見圖1。中文文獻2014－2017 年間處于快速增長階段，2017年發文最多（513篇）。英文文獻2011－2016年年均發文量不足20篇，其后逐漸發文增多，2020年增幅較大，達125篇。

圖1 2011－2020年中醫藥調節HIF表達文獻發文情況

2.2 作者合作情況

3 779篇中文文獻涉及8 228位作者，其中發文量最高的為唐群和李偉，發文量均為14篇。由普賴斯定律可得N＝2.8，則本研究中文文獻核心作者發文量≥3篇。經計算得到中文文獻核心作者298位，核心作者密度視圖見圖2。可見該領域國內研究形成了以唐群、馬慧萍、李生花、張維東等為代表的研究團隊。

圖2 2011－2020年中醫藥調節HIF表達中文文獻核心作者密度視圖

316篇英文文獻涉及2 021位作者，其中Tsim Karl w.k、Chen Jian Ping、Liu Wei、Tang Qun、Liu Jian、Wan Lei 發文量最高，均為4 篇，由普賴斯定律可得N＝1.5，則本研究的英文文獻核心作者發文量≥2篇。經計算得到英文文獻核心作者197位，核心作者密度視圖見圖3。可知該領域的國外研究形成了以Jin Xue Jun、Bi Cathy w.c、Cheng Fa Feng、Wu Jian Ming等為代表的研究團隊。

圖3 2011－2020年中醫藥調節HIF表達英文文獻核心作者密度視圖

2.3 關鍵詞

2.3.1 共現分析

經可視化分析發現，中文文獻涉及7 641個關鍵詞，英文文獻涉及1 688個關鍵詞，關鍵詞共現網絡見圖4、圖5，出現頻次前10位關鍵詞見表1。

表1 2011－2020年中醫藥調節HIF表達文獻關鍵詞（前10位）

圖4 2011－2020年中醫藥調節HIF表達中文文獻關鍵詞共現網絡

圖5 2011－2020年中醫藥調節HIF表達英文文獻關鍵詞共現網絡

高頻中文關鍵詞有“動物模型”“氧化應激”“實驗藥理”“缺氧誘導因子-1α”“血管內皮生長因子”“細胞凋亡”“hif-1α”“大鼠”“網絡藥理學”“血管新生”等。高頻英文關鍵詞有“network pharmacology”（網絡藥理學）、“expression”（表達）、“angiogenesis”（血管再生）、“apoptosis”（凋亡）、“hypoxia”（缺氧）、“inflammation”（炎癥）、“activation”（激活）、“hif-1 alpha”（hif-1α）、“cells”（細胞）、“oxidative stress”（氧化應激）等。

2.3.2 聚類分析

關鍵詞聚類圖譜見圖6、圖7。圖中以#標示為代表性聚類詞，其周圍的點代表以該詞為關鍵的節點，節點越多代表該聚類研究熱度越高，剪切值越高代表聚類在此領域的關鍵程度越強。中文文獻Modularity Q＝0.458 5，英文文獻Modularity Q＝0.528 5，均大于0.3，提示聚類顯著；中文文獻Mean Sihouette＝0.754 0，英文文獻Mean Sihouette＝0.767 9，均大于0.5，提示聚類結果合理。中文文獻關鍵詞11個聚類標簽為#0 實驗藥理、#1作用機制、#2凋亡、#3氧化應激、#4 vegf、#5缺氧、#6肝損傷、#7血管新生、#8大鼠、#9炎癥因子、#10順鉑。其中#4探討了研究比較密切的蛋白因子，#0探討了主要研究方法，#2、#3、#5、#7、#9探討了主要的分子水平研究，#8探討了主要實驗模型，#1、#6探討了主要研究疾病類型和研究內容，#10探討了引用較多的藥物干預。英文文獻關鍵詞11 個聚類標簽為#0 quercetin（槲皮素）、#1 inhibition（抑制作用）、#2 bbb（血腦屏障）、#3 in vivo（體內）、#4 aerobic glycolysis（有氧糖酵解）、#5 hypoxia-inducible factor（低氧誘導因子）、#6 emt（上皮-間質轉化）、#7 articular cartilage（關節軟骨）、#8 expression（表達）、#9 drug（藥物）、#10 xin-sheng-hua granule（新生化顆粒）。其中，#3探討了主要研究方法，#5探討了主要研究因子，#1、#2、#4、#6、#7、#8、#9探討了主要研究方向，#0、#10探討了主要研究藥物。

圖6 2011－2020年中醫藥調節HIF表達中文文獻關鍵詞聚類

圖7 2011－2020年中醫藥調節HIF表達英文文獻關鍵詞聚類

2.3.3 突現及時間線分析

關鍵詞突現分析結果見圖8，中、英文文獻各有19個突現詞。關鍵詞時間線見圖9、圖10。

圖8 2011－2020年中醫藥調節HIF表達文獻突現關鍵詞

圖9 2011－2020年中醫藥調節HIF表達中文文獻關鍵詞時間線

圖10 2011－2020年中醫藥調節HIF表達英文文獻關鍵詞時間線

中文文獻2011－2015年研究特點：①中醫藥調節HIF表達的主要研究方法多為動物實驗、藥理學實驗；②研究因子主要有炎癥因子、VEGF、HIF-1α等；③研究的動物模型以鼠類為主；④研究內容主要是中藥的藥理學，包括藥物的活性、作用機制、臨床療效等；⑤這一時期的代表藥物有檞皮素、姜黃素、黃芪、黃芪甲苷等；⑥研究的主要疾病有各類癌癥和炎癥，包括肝細胞癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌、骨關節炎等，此外，對冠心病和膿毒血癥腦缺血的研究也是熱門領域；⑦研究的主要作用機制為信號通路；⑧除上述研究內容外，抗炎作用、炎癥反應、細胞周期、細胞凋亡、代謝組學、基因表達等也是該領域研究熱點，其中細胞方面研究以巨噬細胞為代表。2016－2020年研究特點：①研究的主要疾病類型出現了腦梗死、食管癌等研究熱點；②主要研究內容為藥理作用、細胞自噬以及抗炎作用機制研究。③藥物研究出現了新的中藥如右歸飲、黃芩素，同時化療藥物順鉑為這一時期的新興研究熱點，與中醫藥有密切聯系。④分子水平研究出現了細胞遷移、分子對接及靶點等相關研究。

英文文獻突現詞出現較早的是血管生成和缺氧誘導因子。2011－2015年研究特點：①主要的機制研究為分子機制和信號通路的激活和抑制，其中分子機制研究熱點集中在細胞凋亡、血管再生、氧化應激等方面；②研究的主要因子有VEGF、HIF-1α。③主要研究的內容為腫瘤、炎癥和癌癥，癌癥尤其以乳腺癌相關研究較多；④研究方法以中醫藥干預和體外實驗為主，中醫藥干預中以黃芪為代表。2016－2020年研究特點：①主要機制研究為信號通路方面，其中EMT 信號通路研究較活躍。②研究因子中VEGF、HIF-1α依然是研究熱點；③研究方法仍以體外實驗為主；④研究的主要方向為增殖、侵襲、功能障礙等；⑤主要中醫藥干預為槲皮素。

3 討論

本研究采用CiteSpace和VOSviewer軟件對數據庫收錄的中醫藥調節HIF表達3 779篇中文文獻和316篇英文文獻進行可視化分析，得出以下結論。

在許多疾病和癥狀的調節中，HIF均處于關鍵位置。近10年來隨著中醫藥科學研究的發展，中醫藥調節HIF表達研究文獻發文量總體呈上升趨勢。該領域國內研究熱度較高，說明國內對于中醫藥調節HIF有更高的認同度和期待值。

中文文獻發文最多的作者發文數為14篇，核心作者占3.6%。英文文獻發文最多的作者發文數為4篇，核心作者占9.7%。中英文文獻核心作者占比均較低、最高發文量較少，且英文文獻大部分核心作者來自中國，提示國內在該領域的研究處于領先位置。然而國際交流有助于提升中醫藥的影響力，建議加強合作，創造更多有價值的研究成果。

從關鍵詞的共現分析可以看出，網絡藥理學在該領域研究中起著橋梁作用，大數據的發展也是該領域學者感興趣的研究方向。中英文文獻關于HIF-1α、VEGF均有較高的關注度，作為上下游因子，其研究價值較高，在該領域影響力較大。此外，涉及血管再生和細胞凋亡的研究較多。該領域研究較集中于中醫藥的干預使HIF產生變化的作用機制，或通過調節HIF的表達從而產生某種變化的作用機制。在作用機制研究方面以分子機制研究最為廣泛。相較于中文文獻，英文文獻更關注炎癥方面。

通過對中英文文獻關鍵詞聚類分析，可知中文文獻主要研究熱點在藥理實驗、大鼠實驗、分子機制、炎癥因子、肝損傷及化療藥物順鉑方面。英文文獻研究熱點為分子機制、關節軟骨、血腦屏障，以及檞皮素、新生化顆粒等方面。

對關鍵詞進行突現和時間線分析可了解不同時期研究的主要內容。分析發現，2011－2015年中英文相關機制研究均集中在細胞分子機制方面，研究的關鍵因子均包含HIF-1α和VEGF，主要的研究方向均包含細胞凋亡，研究的主要疾病均有炎癥和癌癥。不同之處在于，中文文獻研究主要關注肝細胞癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌、骨關節炎，英文文獻主要關注腫瘤和乳腺癌。中文文獻相關中藥研究以檞皮素、姜黃素、黃芪、黃芪甲苷為代表，英文文獻中藥研究以黃芪為代表。中文文獻的中藥藥理學研究明顯多于英文文獻。2016－2020年HIF相關信號通路研究越來越受到重視。中文文獻中藥藥理學研究仍有較高熱度。英文文獻研究的關鍵因子（HIF-1α、VEGF）和主要研究方法（體外實驗）熱度持續。中英文文獻研究細胞分子水平和藥物干預手段較以往均有較大提升。在細胞分子水平方面，中文文獻出現了細胞遷移、分子對接和靶點的相關研究，英文文獻則報道了較多細胞增殖、侵襲方面研究。藥物干預方面，中文文獻出現了右歸飲、黃芩素及化療藥物順鉑研究，英文文獻則側重于檞皮素研究。聚類標簽#10順鉑提示中文文獻關注腫瘤相關研究，順鉑和中藥對腫瘤聯合干預的臨床療效也是該領域的研究熱點。同時，中文文獻關于疾病研究的范圍也有發展，出現了腦梗死、食管癌等方面研究。

綜上所述，中醫藥調節HIF表達在細胞分子機制、藥理作用、信號通路、氧化應激、血管再生、炎癥因子、網絡藥理學、動物實驗、中藥干預、腫瘤、炎癥及癌癥等方面研究熱度較高。新的蛋白因子和信號通路的出現、藥物的聯合使用等為今后研究提供了較大空間。同時，近年來隨著干預手段不斷更新，中醫藥通過調控HIF表達改善的疾病范圍不斷擴大。該研究的臨床意義在于通過可視化分析，發現通過運用中醫藥對HIF進行調節，可改善多種疾病，尤其在炎癥和腫瘤方面，HIF有望成為中醫藥治療多種疾病相關研究的核心靶點。納入的中英文文獻作者大部分均來自國內，建議加強該領域的國際交流，進行多方面合作，促進中醫藥的傳播與推廣。