基于“肺腎相生”理論探討慢性阻塞性肺疾病與骨質疏松相關性

羅春暉，蔣宜偉，，安寧寧，周玉英，魏博，俞中超，秦大平，

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000

現代醫學認為，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是骨質疏松癥（osteoporosis，OP）的危險因素之一，而OP 是COPD的主要并發癥，資料顯示，全球COPD合并OP的患者數量約占COPD總數的38%。一項大規模回顧性隊列研究表明，COPD患者OP發生率顯著高于正常人，因此，防治COPD并發OP是當下研究的重要課題。中醫學認為，肺主氣司呼吸，腎主骨生髓，且二者在五行屬“母子”關系。基于此，筆者從“肺腎相生”角度探討COPD與OP相關性，為臨床相關診治提供參考。

1 “肺腎相生”理論溯源

《素問?陰陽應象大論篇》“金生辛，辛生肺，肺生皮毛，皮毛生腎”首次從五行角度寓兩臟于“金水相生”之意。呼吸方面，清氣進入人體首賴肺之肅降，亦需腎之攝納，所謂“肺為氣之主，腎為氣之根”（《類證治裁?喘癥論治》）；水液方面，肺主行水而通調水道，腎司津液代謝各環節，精微借肺之宣發肅降和腎之蒸騰氣化，營養周身骨骼和肌肉。至于陰液，肺陰下充腎陰，保證腎各項功能有序運行；腎陰循經上潤于肺，保證肺氣清寧，故《醫醫偶錄》曰：“肺氣之衰旺，全恃腎水充足，不使虛火煉金，則長保清寧之體。”肺腎在生理上彼此配合，病理上亦相互影響。《類經?五臟虛實病刺》所言“肺病連腎，以氣陷下部而母病及子也”，以及“如始于風寒邪郁，久咳傷肺嗽血，漸呈水虧，此金絕生化之源，母令子虛”（《紅爐點雪?卷一》），均闡述了肺病終及腎的傳變特點，并得到現代醫學相關研究印證。蔡曉盛等將130 例COPD患者按肺功能分組后對其腎損傷進行研究，并以中老年健康者作為對照，結果顯示，β2微球蛋白、血清尿素氮等腎損傷指標水平隨COPD加重而顯著改變（＜0.05），提示COPD的進展會加速患者腎功能損傷。

2 肺腎與慢性阻塞性肺疾病相關性

COPD 屬中醫學“肺脹”“喘證”等范疇。《素問?藏氣法時論篇》言：“肺病者，喘咳逆氣……虛則少氣不能報息。”可見，肺對氣的生成有直接影響。肺受邪常令宣降失常，久則致肺虛，故COPD病位首先在肺，肺氣虛是其發病首要條件。正如《景岳全書》論述內傷咳證的演變提到：“五臟之氣分受傷，則病必自上而下，由肺由脾，以極于腎。”總之，COPD以肺虛為始，漸及腎而以腎虛為本。李官紅等對220例COPD穩定期患者進行中醫辨證，發現其隨病情加重而由肺氣虛證漸化為肺腎氣虛證。黃牧華等文獻研究發現，肺腎兩虛證在COPD穩定期和急性期出現頻率均較高，提示肺腎兩虛貫穿該病始終，是發病的基礎證候。

3 肺腎與骨質疏松癥相關性

《素問?痿論篇》曰：“五臟因肺熱葉焦，發為痿躄。”提出五臟之痿躄皆從肺起之機理。肺為五臟之長，外合皮毛且喜清虛。故邪氣犯肺，必令肺氣郁閉不暢，五臟四肢不得稟肺宣發之精微滋養而痿廢不用；《素問玄機原病式》亦載：“病痿，皆屬肺金……肺金本燥，燥則血液衰少，不能榮養百骸故也。”這些論述闡明了肺與OP關系密切。現代醫學認為，OP是COPD最顯著的肺外效應之一。柴勇等從臟腑辨證角度進一步論述肺臟不調是OP發生的重要因素。《素問?六節藏象論篇》“腎者……精之處也”“其充在骨”，點明腎精生髓充養骨骼。《素問?上古天真論篇》“丈夫八歲……形體皆極”“女子七歲，腎氣實……故形壞而無子也”以“八”和“七”為時間節點描述了男女不同階段機體狀態隨腎氣由實到盛繼之衰的動態變化過程。既強調腎中精氣是骨骼發育原動力，又闡明骨是腎中精氣充盛的外在標志。腎精足則骨得髓養而筋骨強健，反之則形體皆極。趙東峰等對6 447例OP患者進行中醫證型流行病學調查發現，腎陰虛證和腎陽虛證分別占49%和34%，顯示OP以“腎精虧虛”為主證。曹盼舉等對OP治療相關的中醫理論進行梳理發現，歷代醫家論治骨質疏松均不離腎。總之，骨之生長發育與肺、腎兩臟密不可分，而OP之病機亦不外肺、腎。

4 肺腎相生-慢性阻塞性肺疾病-骨質疏松癥關聯

肺、腎乃金水母子之臟，《靈樞?經脈》有“腎足少陰之脈……從腎上貫肝膈，入肺中”，故COPD日久致肺虛，循經及腎，腎精不足無以生髓，骨失髓養則痿廢，正如《素問?痿論篇》所言“肺熱葉焦……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”。因此，邪氣致肺虛升降失常，繼之腎虛攝納無權，是COPD繼發OP的核心。一項關于中山市124例老年COPD患者繼發OP的中醫證候研究發現，肺腎陽虛證和肺腎陰虛證合有96例。肺腎機能的正常發揮對人體骨質的重要性由此窺見。

然中醫之肺腎不僅包括現代醫學肺、腎兩臟，而是涵蓋了呼吸、循環、內分泌、泌尿、免疫、皮膚等多系統多器官的生理病理活動。現代研究發現以下因素和途徑通過影響中醫“肺腎”最終引起COPD繼發OP，同時印證“肺腎相生”在其發病和治療中的重要性。

4.1 低氧血癥

中醫認為，“肺主皮毛”，即肺可通過宣發布散水谷精微和津液以濡養滋潤皮毛。現已證實，人體內維生素D3主要由皮膚7-脫氫膽固醇經紫外線光化學作用轉變而成，故維生素D3生成有賴于“肺之宣肅有常”。維生素D3只有活化為1,25-(OH)D才具有生物學活性，而腎1-羥化酶在這一活化過程中扮演關鍵角色。唯有腎精充盛，腎1-羥化酶之作用方能正常發揮。

具有生物學活性的1,25-(OH)D既可促進腸道對鈣、磷的吸收，加快骨質中鈣鹽沉積；亦可與成骨細胞上的維生素D受體結合，刺激細胞中膜型基質金屬蛋白酶1 的表達，以促進骨膠原和骨基質蛋白合成。陳紅等指出，COPD患者因肺泡受損和氣道痙攣致肺通氣功能下降，通氣/血流比例失調而出現低氧血癥，引起腎缺氧導致腎臟1α-羥化酶活性喪失，1,25-(OH)D合成受阻，從而引起骨質疏松。這佐證了《儒門事親?指風痹痿厥近世差玄說》所言“大抵痿之為病……總因肺受火熱葉焦之故，相傳于四臟，痿病成矣”。陳少藩等基于COPD患者組織細胞長時間缺氧嚴重影響腎羥化酶的功能，導致1,25-(OH)D生成減少，故其臨床采用溫腎補肺療法對62例COPD并發OP患者進行治療，結果患者肺通氣功能改善，腎臟供氧增加，腎羥化酶功能恢復正常，從而對OP起到治療作用。可見，只有肺腎協同配合，才能維持COPD患者骨量穩定。

4.2 睪酮

COPD患者下丘腦-垂體-腎上腺軸內分泌功能較健康人存在明顯紊亂，而該軸功能紊亂亦是腎陽虛機制之一，提示中醫肺腎與下丘腦-垂體-性腺軸存在密切聯系。

睪酮是一種由睪丸、卵巢及腎上腺等屬中醫學“腎”范疇的組織器官分泌的雄激素，通過多種方式參與骨形成和骨保護，維持骨密度和強度。動物實驗顯示，慢性缺氧會導致大鼠下丘腦-垂體-性腺軸功能異常，使下丘腦、垂體、睪丸的超微結構出現輕微缺氧改變，反饋調節紊亂，但恢復供氧可糾正上述異常。表明缺氧對性腺軸及中醫“腎”相關之器官形態、機能有負面影響。黃華等將120例男性COPD患者按病情程度分為輕度組35例、中度組48例、重度組37例，發現血清睪酮水平表現為輕度組＞中度組＞重度組，據此認為COPD患者長期慢性缺氧可致性腺軸功能異常，垂體促性腺激素分泌被抑制，繼而引起睪丸細胞萎縮。可見“肺主氣司呼吸”對“腎”系統之機能正常發揮和保持血清睪酮水平穩定的重要性。陳蘭波等關于血清睪酮水平與老年男性COPD合并OP的臨床研究顯示，COPD組睪酮水平明顯低于非COPD組，且睪酮水平在COPD合并OP患者體內亦明顯下降，其程度與COPD病情呈正相關，表明血清睪酮水平對骨量的重要影響。有報道，補腎助陽藥物可作用于性腺軸各環節，改善肺功能，增加腎臟供氧，促進睪酮分泌，以達到補腎納氣效果。而由性腺軸分泌產生的睪酮亦可通過肺上受體實現對COPD患者肺功能的調控，印證了“肺腎相生”理論。

4.3 炎癥反應

Liang等對就診時處于臨床穩定期COPD患者的骨密度和腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎癥標志物的關系進行研究，發現合并OP患者的炎癥因子水平明顯高于骨密度正常或骨量減少的患者。王會娟等臨床觀察發現，TNF-α在COPD患者血清中的表達水平越高，骨質疏松程度越嚴重。COPD患者常處于全身慢性炎性反應狀態，其中TNF-α與OP密切相關。而COPD所致TNF-α水平升高可直接損傷腎血管-基底膜屏障，使腎小管對鈣的吸收減少，排泄增加，鈣磷代謝失衡，減弱骨形成，導致骨密度降低。研究進一步發現，OP腎陽虛患者存在明顯TNF-α水平異常上升。臨床觀察顯示，給予COPD患者固腎定喘丸可降低肺腎氣虛證TNF-α水平，提高第1秒用力呼氣容積水平。由此可知，具有補益肺腎作用的中藥可降低TNF-α等炎癥因子水平，繼而保護腎血管-基底膜屏障，從而防止OP發生。

4.4 酸中毒

中醫學認為，肺為水之上源而主行水，腎為水臟而主津液。故肺、腎二臟是酸堿失衡的病位所在，兩者互為補充、相須為用，對調節機體pH值發揮重要作用。余春林將53例COPD穩定期肺腎陰虛證患者根據癥候評分結果分為陰虛輕度組19例、陰虛中度組16例、陰虛重度組18例，在未行治療（包括吸氧）時對其血氣分析及肺功能結果進行記錄和分析，以探討肺腎陰虛證與血氣分析指標相關性。結果顯示，COPD肺腎陰虛證患者肺功能受損程度與陰虛呈正相關，不同陰虛程度組間二氧化碳分壓（PaCO）、碳酸氫根離子（HCO）、二氧化碳結合力（CO-CP）亦有明顯差異，且上述血氣指標均與陰虛呈正相關。表明中醫“肺腎”對人體酸堿代謝影響的重要性。

人體內HCO-濃度主要由腎臟調節，HCO濃度取決于肺臟。生理情況下，肺臟通過改變肺泡通氣量控制CO排出量，使血漿HCO-與HCO比值維持穩定，但當PaCO增加超過80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）時，呼吸反而受到抑制，則需腎臟排酸或保堿以維持pH值恒定。Veremiienko等對72例COPD患者呼吸功能進行測定發現，所有患者都存在混合性（呼吸和代謝）酸中毒，且其程度隨COPD進展而加深。代謝性酸中毒可促進低轉換型腎性骨病發生，抑制成骨細胞功能，增強破骨細胞活動，使骨吸收增加。有報道，益氣活血方能通過改善COPD患者血氣指標和肺功能，從而防止其并發OP。

5 結語

綜上所述，中醫肺腎相關證型在COPD合并OP中占據相當數量，而基于中醫“肺腎相生”原則的方藥對COPD 繼發OP 療效良好，反映中醫“肺腎”在COPD合并OP發病機制及治療中的重大影響和作用。在COPD 并發OP 呈現上升趨勢且發病年輕化的當下，中醫“未病先防，既病防變”理念顯得尤為重要。若肺臟已病，應早期干預，防止傳病于腎，避免并發OP；若已傳及于腎，則應考慮肺腎同治。