應(yīng)用計(jì)算機(jī)流體力學(xué)技術(shù)評(píng)估癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究

劉欣，濮月華，閆爭(zhēng)爭(zhēng)，劉嘉，劉麗萍

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是我國(guó)缺血性卒中的主要病因，動(dòng)脈狹窄后血流動(dòng)力學(xué)的改變與卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)[1-2]。腦血管DSA檢查過(guò)程中，狹窄動(dòng)脈遠(yuǎn)端和近段的壓力比值為血流分?jǐn)?shù)（fractional flow，F(xiàn)F），其被認(rèn)為是衡量顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄后血流動(dòng)力學(xué)改變的重要參數(shù)，但DSA檢測(cè)FF具有一定的創(chuàng)傷性[3]。本課題組既往的小樣本前驅(qū)研究發(fā)現(xiàn)采用計(jì)算機(jī)流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）模擬計(jì)算的FF數(shù)值與血管內(nèi)直接測(cè)量所得FF具有高度一致性[4-5]。本研究以癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的急性缺血性卒中患者為研究對(duì)象，采用CFD技術(shù)模擬計(jì)算責(zé)任動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析各參數(shù)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，連續(xù)入組2018年6月-2019年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腦血管病中心的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②診斷為缺血性卒中或TIA；③發(fā)病時(shí)間在7 d內(nèi)（TIA以最后一次發(fā)作計(jì)算）；④依據(jù)頭顱MRI DWI序列與MRA證實(shí)為癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄，狹窄位于大腦中動(dòng)脈M1段、頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、基底動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦后動(dòng)脈，狹窄程度為50%～99%；⑤病歷資料齊全，且完成了發(fā)病后12個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：MRI影像質(zhì)量較差或存在偽跡，無(wú)法進(jìn)行后處理；未完成12個(gè)月隨訪。

1.2 基線資料收集 根據(jù)病歷收集患者人口學(xué)信息、血管危險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥）、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS、入院第2天空腹血糖和LDL-C水平。本次卒中事件的責(zé)任動(dòng)脈依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及頭顱MRI中的DWI和ADC序列和MRA結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。采用華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease，WASID）研究的方法計(jì)算動(dòng)脈狹窄程度[6]。狹窄長(zhǎng)度通過(guò)手動(dòng)勾畫責(zé)任動(dòng)脈近段和遠(yuǎn)端起止點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量。完整的Willis環(huán)定義為患者具有完整的前后交通動(dòng)脈及雙側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段、雙側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段。

1.3 CFD模型處理 CFD模型處理由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院和中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院共同合作完成。天壇醫(yī)院研究人員篩選頭顱MRI原始影像資料，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究人員對(duì)MRA影像進(jìn)行后處理分析，建立CFD模型。模型建立過(guò)程已正式發(fā)表[5]。通過(guò)Mimics軟件對(duì)影像進(jìn)行處理，得到STL格式的血管內(nèi)壁3D幾何模型。與天壇醫(yī)院研究人員對(duì)已處理好的影像進(jìn)行核實(shí)質(zhì)控，對(duì)低分辨率的血管，生成的幾何模型還需要人工進(jìn)行修補(bǔ)和光滑。已處理的影像采用商業(yè)軟件ANSYS.ICEMCD（ANSYS，Inc.）進(jìn)行四面體非結(jié)構(gòu)有限元網(wǎng)格劃分工作。CFD模型建立及血流模擬的過(guò)程是基于以下假設(shè)的[7]：首先，假設(shè)血管壁是剛性的、非彈性的管壁；其次，血液是不可壓縮的牛頓立體液體，流速的常量為0.004 kg·m-1·s-1，基于navier-Stokes公式進(jìn)行計(jì)算；再次，血液的密度是1060 kg/m3。

血管出口及入口的邊界條件設(shè)置根據(jù)患者的責(zé)任動(dòng)脈狹窄部位、同時(shí)間段的頸部血管超聲及系統(tǒng)血壓個(gè)體化計(jì)算得出。對(duì)責(zé)任動(dòng)脈為前循環(huán)的患者，入口設(shè)置為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段開口處；對(duì)責(zé)任動(dòng)脈為后循環(huán)的患者，入口設(shè)置為雙側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段開口處。根據(jù)頸動(dòng)脈超聲結(jié)果，采用以下公式作為入口條件的血流速度。血流速度=平均流速×橫截面積，其中，平均流速=1/3峰值流速+2/3舒張末期流速。出口條件的計(jì)算公式見既往研究報(bào)告[5]。

1.4 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)模擬計(jì)算 每個(gè)責(zé)任病灶需模擬獲得狹窄病灶近端和遠(yuǎn)端的血管內(nèi)壓力（CFD-Pa，CFD-Pd）、狹窄病灶處和狹窄近端的血液流速（CFD-Vs，CFD-Va）以及狹窄病灶處和狹窄近端的血管壁剪切力（CFD-SSs，CFD-SSa），并通過(guò)計(jì)算獲得責(zé)任病灶血流分?jǐn)?shù)（CFD-FF）、血流速度比（CFD-VR）和血管壁剪切力比（CFD-SSR）。計(jì)算公式分別為CFD-FF=（CFD-Pd）/（CFD-Pa），CFD-VR=（CFD-Vs）/（CFD-Va），CFD-SSR=（CFDSSs）/（CFD-SSa）（圖1）。

圖1 利用CFD技術(shù)模擬血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)圖示例

1.5 臨床結(jié)局 以發(fā)病后12個(gè)月隨訪出現(xiàn)缺血性卒中和TIA（無(wú)論是否為責(zé)任動(dòng)脈供血區(qū)卒中）復(fù)發(fā)為結(jié)局指標(biāo)，分為復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組，比較2組的人口學(xué)信息、血管危險(xiǎn)因素、責(zé)任病灶狹窄程度和長(zhǎng)度等臨床和影像特點(diǎn)，以及基于CFD技術(shù)計(jì)算的責(zé)任血管的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異。計(jì)算CFD-FF預(yù)測(cè)12個(gè)月缺血性卒中復(fù)發(fā)的效力。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率表示，組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)于與結(jié)局相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用ROC曲線評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的AUC。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線信息 本研究共入組48例患者，中位年齡58（52～68）歲，其中男性患者36例（75.0%），缺血性卒中40例（83.3%），TIA 8例（16.7%）。12個(gè)月隨訪出現(xiàn)缺血性卒中復(fù)發(fā)10例（20.8%）。卒中復(fù)發(fā)組與無(wú)卒中復(fù)發(fā)組之間的基線信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，責(zé)任血管狹窄部位、狹窄程度、狹窄長(zhǎng)度的差異也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卒中復(fù)發(fā)組12個(gè)月隨訪mRS評(píng)分高于無(wú)卒中復(fù)發(fā)組（表1）。

表1 卒中復(fù)發(fā)組和無(wú)卒中復(fù)發(fā)組的基線信息

2.2 責(zé)任血管的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系 通過(guò)CFD技術(shù)模擬責(zé)任病灶的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅CFD-FF與12個(gè)月缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)。與無(wú)卒中復(fù)發(fā)組相比，卒中復(fù)發(fā)組的CFD-FF更低（表2）。ROC分析顯示，CFD-FF預(yù)測(cè)12個(gè)月缺血性卒中復(fù)發(fā)的AUC為0.796（0.669～0.923），截點(diǎn)值0.815，敏感度為76.3%，特異度為80.0%（圖2）。

圖2 血流分?jǐn)?shù)預(yù)測(cè)12個(gè)月缺血性卒中復(fù)發(fā)的ROC曲線

表2 基于CFD技術(shù)計(jì)算的責(zé)任血管血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系

3 討論

本研究采用CFD計(jì)算方法，對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者責(zé)任血管的MRI影像進(jìn)行后處理模擬分析，計(jì)算病灶的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在本研究中，12個(gè)月缺血性卒中復(fù)發(fā)率約為20%，這與既往研究類似[8-9]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用CFD模擬的FF與患者12個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)F在0.815以下時(shí)，患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)對(duì)比造影指導(dǎo)下的冠狀動(dòng)脈介入治療（fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention，F(xiàn)AME）研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與依據(jù)動(dòng)脈狹窄程度相比，根據(jù)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）指導(dǎo)進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)可在減少支架置入的同時(shí)降低1年復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生[10]。FAME Ⅱ研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR（截點(diǎn)0.8）可以作為存在冠狀動(dòng)脈≥1處狹窄患者臨床診療方案的制訂依據(jù)[11]。基于冠心病和卒中的相似性，冠狀動(dòng)脈的經(jīng)驗(yàn)可能為腦血管的FF測(cè)量提供參考選擇[12-13]。

傳統(tǒng)意義上，腦血管中重度狹窄的患者被認(rèn)為是缺血性卒中復(fù)發(fā)的高危人群，作為篩選積極血管內(nèi)干預(yù)治療的主要適應(yīng)證[2]。但是，目前幾項(xiàng)大型的臨床研究提示卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并不完全由血管的狹窄程度決定。就本研究結(jié)果而言，血管的狹窄程度與患者12個(gè)月卒中復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性。本研究的目的是為了發(fā)現(xiàn)基于CFD的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與卒中復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性，希望可以為之后的臨床和研究篩選需積極血管內(nèi)治療的患者提供一些新的思路。

本研究存在一定的局限性。首先，研究樣本量較少，研究結(jié)果價(jià)值受限。其次，本課題選用的是血管狹窄程度在50%以上的患者，但實(shí)際上，部分血管狹窄程度在50%以下的患者的責(zé)任動(dòng)脈也可能造成遠(yuǎn)端血流動(dòng)力學(xué)的改變。下一步將擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)探索基于CFD技術(shù)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的模擬計(jì)算，對(duì)不同狹窄程度的患者進(jìn)行分層研究，探討FF的臨床意義及其預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的價(jià)值。

【點(diǎn)睛】本研究采用CFD技術(shù)，無(wú)創(chuàng)地模擬并計(jì)算了癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病灶的血流動(dòng)力血參數(shù)，發(fā)現(xiàn)FF與患者12個(gè)月卒中復(fù)發(fā)相關(guān)。結(jié)果提示對(duì)于該類患者，除責(zé)任動(dòng)脈的狹窄程度外，狹窄后血流動(dòng)力學(xué)改變也是影響患者預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素。