肺癌相關(guān)腦梗死的危險(xiǎn)因素分析

徐冉，李悅悅，馮凡凡，闞偉豪，董瑞國(guó)

研究表明，癌癥患者中腦梗死的發(fā)病率高于普通人群[1]。隨著治療措施和早期檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，癌癥患者的生存期得到顯著延長(zhǎng)，其腦梗死的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2]。早期識(shí)別和防治癌癥相關(guān)腦梗死至關(guān)重要，然而，不同類型的癌癥相關(guān)腦梗死的臨床特征和危險(xiǎn)因素存在差別。肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[3]，并且在所有癌癥類型中，肺癌相關(guān)腦梗死（lung cancer associated stroke，LCAS）的發(fā)病率最高。既往研究多以探索LCAS的臨床特征為主，針對(duì)其危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究較少[4]。本研究通過(guò)病例對(duì)照分析LCAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸模型，以幫助臨床評(píng)估肺癌患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為病例對(duì)照研究，連續(xù)收集2016年5月-2021年5月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的LCAS患者為觀察組（LCAS組），按1∶1選取與LCAS組患者性別相同、年齡±3歲、入院時(shí)間±7 d的單純肺癌（lung cancer，LC）患者作為對(duì)照組。本研究通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（文件號(hào)：XYFY2020-KL069-01）。

LCAS組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②臨床診斷為腦梗死[5]，且腦梗死急性期（發(fā)病3 d內(nèi)）的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果齊全；③經(jīng)病理診斷確診為肺癌；④肺癌活動(dòng)期間發(fā)生腦梗死，或腦梗死發(fā)病6個(gè)月內(nèi)被診斷罹患肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、腦動(dòng)脈狹窄、心臟瓣膜病變中的1項(xiàng)或1項(xiàng)以上常見(jiàn)卒中危險(xiǎn)因素；②肺癌發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或患有原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤；③腦梗死發(fā)生在肺癌確診但臨床治愈后，超過(guò)5年無(wú)證據(jù)表明肺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；④合并腦出血等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑤合并重要臟器功能衰竭或其他部位的惡性腫瘤；⑥臨床資料不全。

單純肺癌組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理診斷確診為肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或患有其他顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤；②合并腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③合并重要臟器功能衰竭；④臨床資料不全。

本研究中LCAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺癌尚未治愈，無(wú)常見(jiàn)卒中危險(xiǎn)因素，合并急性腦梗死[6]。肺癌尚未治愈的定義為經(jīng)過(guò)活體組織病理檢查確診肺癌，而且有證據(jù)表明肺癌處于活動(dòng)期（即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)或被證實(shí)肺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）[7]。為了整合分析肺癌的病理類型，本研究將肺癌從組織學(xué)上分為腺癌和非腺癌。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集2組患者的臨床資料：①一般資料，包括年齡、性別；②LCAS組患者急性腦梗死發(fā)作3 d內(nèi)首次血液檢查指標(biāo)，包括癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、血清糖基抗原（cancer antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、肺癌抗原（recombinant cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、胃泌素釋放肽前體（pro gastrinreleasing peptide，ProGRP）等腫瘤標(biāo)志物，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、INR、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體等凝血功能指標(biāo)，以及血常規(guī)、空腹血糖、LDL-C、HDL-C、CRP；③肺癌相關(guān)臨床資料，包括病理類型（腺癌和非腺癌），治療方法（放療、化療、手術(shù)治療以及其他治療），其他治療包括接受靶向藥物治療或免疫治療或未接受針對(duì)肺癌的治療。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量的正態(tài)性由SPSS軟件中的Shapiro-Wilk檢驗(yàn)確定，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25～P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量采用頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以發(fā)生腦梗死為因變量，將單因素分析中P＜0.1的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，確定LCAS的獨(dú)立影響因素。繪制森林圖呈現(xiàn)各影響因素與LCAS的關(guān)系，根據(jù)影響因素對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)構(gòu)建回歸方程，采用ROC曲線對(duì)模型的效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入LCAS組、LC組各142例，男性均為99例（69.7%），女性43例（30.3%），平均年齡分別為68.4±9.0歲和68.6±9.1歲。

2.2 單因素分析結(jié)果 兩組的治療方法差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中LCAS組中更多的患者接受過(guò)放療或化療。此外，LCAS組的CEA、CYFRA21-1、SCCA、D-二聚體和白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于LC組，F(xiàn)IB水平低于LC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組的其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 LCAS組和LC組的臨床資料

2.3 Logistic回歸分析LCAS的獨(dú)立影響因素及森林圖的建立 單因素回歸分析顯示，CEA、CYFRA21-1、FIB、FDP、D-二聚體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)6個(gè)因素符合多因素分析入選條件（表2）。多因素回歸分析顯示，CEA、CYFRA21-1、D-二聚體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平升高是LCAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而FIB水平升高是LCAS的獨(dú)立保護(hù)因素（圖1）。

表2 LCAS影響因素的單因素回歸分析

圖1 肺癌相關(guān)腦梗死影響因素的森林圖

2.4 預(yù)測(cè)模型的建立和效能驗(yàn)證 根據(jù)回歸方程建立預(yù)測(cè)模型，logit（P）=-0.856+0.049×CEA+0.092×CYFRA21-1-0.415×FIB+0.480×D-二聚體+0.176×白細(xì)胞計(jì)數(shù)。采用ROC曲線驗(yàn)證該預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，AUC為0.796（95%CI0.726～0.866，P<0.001），該模型評(píng)估LCAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的效能（圖2）。

圖2 評(píng)估肺癌相關(guān)腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討論

我國(guó)癌癥和腦血管疾病均有較高的患病率和死亡率[8]，癌癥相關(guān)腦梗死也越來(lái)越受到關(guān)注[9-10]。Cutting等[11]報(bào)道癌癥合并腦梗死患者即使接受了腦梗死的相關(guān)治療，3個(gè)月內(nèi)死亡率仍高達(dá)46.9%，幸存者中也有50%的患者遺留神經(jīng)功能缺損。早期識(shí)別癌癥相關(guān)腦梗死的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平是LCAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往有研究以癌癥相關(guān)腦梗死患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示D-二聚體水平與癌癥相關(guān)腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12]。對(duì)于癌癥患者，D-二聚體是反映高凝狀態(tài)敏感且特異性的指標(biāo)[13-14]。目前，高凝狀態(tài)被認(rèn)為是癌癥患者發(fā)生

腦梗死的可能機(jī)制之一[4]。Seok等[15]使用TCD監(jiān)測(cè)癌癥相關(guān)腦梗死患者雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)腦梗死患者微小血栓數(shù)量更多，并且與D-二聚體水平呈正相關(guān)，提示癌癥相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能與高凝狀態(tài)引發(fā)微小血栓形成有關(guān)。本研究的結(jié)果也間接支持D-二聚體反映的高凝狀態(tài)可能是導(dǎo)致肺癌患者罹患腦梗死的機(jī)制之一。

既往研究發(fā)現(xiàn)LCAS患者中腫瘤標(biāo)志物水平升高[16]。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的或機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，具有黏蛋白屬性。動(dòng)物研究提示腫瘤細(xì)胞分泌的黏蛋白可能觸發(fā)中性粒細(xì)胞和血小板相互激活，引起血液高凝狀態(tài)并促進(jìn)血管內(nèi)微小血栓的形成[17]。Amico等[18]通過(guò)尸檢也發(fā)現(xiàn)，癌癥合并腦梗死患者的血管內(nèi)和腦梗死病灶的血栓內(nèi)存在黏蛋白，認(rèn)為黏蛋白與血栓形成密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)LCAS組較LC組的CEA、CYFRA21-1和SCCA水平升高，多因素分析后，CYFRA21-1和SCCA這2項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均可以預(yù)測(cè)LCAS的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)在LCAS患者的FIB水平顯著降低，校正混雜因素后，F(xiàn)IB是LCAS的獨(dú)立保護(hù)因素。Tsuchihashi等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)腦梗死患者的FIB水平降低，研究者認(rèn)為其機(jī)制可能與癌癥患者凝血異常導(dǎo)致FIB降解有關(guān)。

目前在LCAS方面沒(méi)有公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，Hasegawa等[20]開發(fā)了Trousseau評(píng)分用以鑒別癌癥相關(guān)腦梗死和隱源性腦梗死，包括5項(xiàng)指標(biāo)：高D-二聚體水平（2分），病灶分布在多支腦動(dòng)脈供血區(qū)（2分），活動(dòng)性癌癥（1分），低血小板水平（1分）和女性（1分）。Trousseau評(píng)分≥3分提示患者發(fā)生癌癥相關(guān)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)高，但目前該評(píng)分系統(tǒng)尚未被廣泛驗(yàn)證和應(yīng)用。本研究顯示聯(lián)合CEA、CYFRA21-1、D-二聚體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、FIB水平這5項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型可以較準(zhǔn)確地評(píng)估LCAS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床肺癌患者罹患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了一定的依據(jù)。

本研究局限性在于：本研究為樣本量較小的單中心研究，且在選擇LCAS組和LC組時(shí)可能存在人為偏倚因素。另外，本研究為回顧性收集臨床資料，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，采集的部分?jǐn)?shù)據(jù)可能存在偏倚。未來(lái)需要大樣本、多中心的前瞻性研究深入探討LCAS的臨床特征、危險(xiǎn)因素及可能的發(fā)病機(jī)制，為臨床診療提供更加可靠的理論依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本研究為肺癌相關(guān)腦梗死患者的診治提出了新的思路。CEA、CYFRA21-1、D-二聚體、FIB、白細(xì)胞計(jì)數(shù)是肺癌相關(guān)腦梗死的影響因素，且可以被用來(lái)預(yù)測(cè)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。