腦小血管病總負(fù)荷與中老年癲癇患者認(rèn)知功能的相關(guān)性

陳超，萬慧娟，3，董文玉，王圣松，余蘋，邵曉秋

癲癇是中老年人中第3大神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1-2]，中老年癲癇的臨床表現(xiàn)往往不典型，且具有較高的軀體和精神共患病發(fā)生率[3]。目前臨床對(duì)癲癇患者認(rèn)知障礙的診療重視不夠，相關(guān)的研究也較少。有研究顯示，對(duì)中老年癲癇患者的認(rèn)知障礙及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效管理可改善患者的生活質(zhì)量[4]。

腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）的影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙、白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）、近期皮層下小梗死和腦萎縮[5]，是一種年齡相關(guān)性疾病，80～90歲人群中100%存在WMH[6]。有研究發(fā)現(xiàn)不明原因遲發(fā)性癲癇患者的CSVD發(fā)生率顯著升高[7]。CSVD對(duì)中老年人認(rèn)知功能的影響已得到了較多研究的支持，但目前尚不明確CSVD是否會(huì)影響中老年癲癇患者的認(rèn)知功能。本研究探討中老年癲癇患者伴發(fā)CSVD及其嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月-2021年12月住院的中老年癲癇患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞50歲；②具有完整的頭顱MRI數(shù)據(jù)且足以進(jìn)行CSVD的影像標(biāo)志物評(píng)定；③出院診斷為癲癇；④資料齊全，住院期間完成了MoCA評(píng)分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的精神疾病干擾認(rèn)知量表評(píng)估；②因脫髓鞘疾病、放療、化療所致的WMH；③因大面積腦梗死或腦出血等原因影響CSVD的判讀。

研究對(duì)象分組：根據(jù)CSVD總負(fù)荷評(píng)分分為0分、1分、2分、3～4分共4組。

1.2 研究數(shù)據(jù)收集 從住院病歷記錄中收集入組患者的年齡、性別、BMI、受教育程度等基本信息，癲癇相關(guān)病史（病程、腦炎病史、熱性驚厥史、顱腦外傷史、癇性發(fā)作頻率、癲癇持續(xù)狀態(tài)、局灶性進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、癲癇病因、用藥情況），腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素及病史（高血壓、糖尿病、冠心病、脂代謝紊亂、卒中），吸煙史、飲酒史等生活習(xí)慣，以及阿爾茨海默病史、顱腦手術(shù)史及癲癇家族史等信息。記錄入院后首次血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果（TC、TG、LDL-C、空腹血糖、Hcy等）。認(rèn)知功能評(píng)估采用入院后首次MoCA評(píng)分記錄。專人重新判讀入院后首次頭皮腦電圖以及此次住院前1周或住院期間首次頭顱MRI影像結(jié)果。

相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或定義：癲癇病因根據(jù)2017年的國際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)分為6類：遺傳性、結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性、不明原因[8]。卒中后癲癇歸因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)性。

1.3 CSVD影像標(biāo)志物判讀 應(yīng)用德國西門子Verio 3.0T MRI掃描儀進(jìn)行掃描，序列包括：T1WI、T2WI、FLAIR、SWI。由2位高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)血管變化報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)盲法重新閱片，判讀CSVD的影像標(biāo)志物[5]，結(jié)論不一致時(shí)會(huì)商確定。WMH根據(jù)Fazekas量表對(duì)腦室旁和深部分別進(jìn)行評(píng)分并計(jì)算總分[9]，基底節(jié)EPVS根據(jù)愛丁堡大學(xué)開發(fā)的半定量量表進(jìn)行評(píng)分[10]。根據(jù)單獨(dú)的CSVD標(biāo)志物分值或個(gè)數(shù)計(jì)算CSVD總負(fù)荷評(píng)分（0～4分）[11]：腦室旁WMH Fazekas評(píng)分3分或深部WMH的Fazekas評(píng)分≥2分記為1分；基底節(jié)EPVS半定量量表評(píng)分＞1分記1分；CMBs≥1個(gè)記1分；腔隙≥1個(gè)記1分。

1.4 頭皮腦電圖判讀 頭皮腦電圖應(yīng)用日本Nihon Kohden的1200C型腦電儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，參照國際10-20系統(tǒng)放置電極。由2位高年資癲癇專科醫(yī)師盲法重新判讀患者住院期間首次長程或短程頭皮腦電圖，結(jié)果不一致則會(huì)商確定。根據(jù)“1 s=10%”的原則對(duì)發(fā)作間期癇樣放電（interictal epileptic discharge，IED）指數(shù)進(jìn)行分類：設(shè)定走紙速度3 cm/s，每1頁（屏）顯示10 s，至少判讀30頁（屏）[12-13]。對(duì)于散發(fā)的IED，若10頁≤1個(gè)IED，則IED指數(shù)≤1%。對(duì)于每頁均出現(xiàn)IED的情況，若1頁IED少于5 s，則IED指數(shù)為10%～50%；若1頁IED持續(xù)至少5 s，則IED指數(shù)為50%；若IED不是散發(fā)，但并非每頁均出現(xiàn)，則IED指數(shù)為1%～10%。出于統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，將無IED和IED指數(shù)＜10%歸為無-少量IED，IED指數(shù)≥10%歸為中-大量IED。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用描述，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）描述，分組中例數(shù)不足4例的計(jì)量資料用M和最大最小值描述，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和率描述，組間比較采用Fisher精確概率法。采用簡(jiǎn)單線性回歸和多重線性回歸模型評(píng)估CSVD總負(fù)荷與MoCA評(píng)分之間的相關(guān)性。以CSVD總負(fù)荷為自變量，MoCA評(píng)分為因變量，在多重線性回歸模型1中校正了既往報(bào)道的可能影響癲癇患者認(rèn)知功能的混雜因素（IED頻率、既往發(fā)生過局灶性進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、癲癇病程、發(fā)作頻率、病因）；多重線性回歸模型2校正了組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量；多重線性回歸模型3除了模型2中的混雜變量外，額外校正了受教育程度。計(jì)算非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)（β）及其95%CI。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 共納入54例患者，平均年齡為63.6±8.7歲，其中男性35例（64.8%）。CSVD總負(fù)荷0分組28例（51.9%），1分組15例（27.8%），2分組8例（14.8%），3～4分組3例（12.5%）。4組間高血壓和阿爾茨海默病史、MoCA評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余變量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 不同腦小血管病負(fù)荷組的基線資料比較

2.2 CSVD總負(fù)荷與認(rèn)知功能的相關(guān)性 簡(jiǎn)單線性回歸分析顯示CSVD總負(fù)荷與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，CMBs和WMH總分與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。多重線性回歸模型2結(jié)果顯示CSVD總負(fù)荷與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，在額外校正了受教育程度后，這種相關(guān)性仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單獨(dú)分析每種CSVD影像標(biāo)志物，多重線性回歸模型1、2和3均顯示W(wǎng)MH的Fazekas評(píng)分與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，只有模型2顯示存在腔隙與MoCA評(píng)分負(fù)相關(guān)，校正了受教育程度后，顯示腔隙與MoCA無相關(guān)性（表2）。

表2 中老年癲癇患者CSVD總負(fù)荷與認(rèn)知功能的線性回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CSVD嚴(yán)重程度與中老年患者認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)。在CSVD單個(gè)影像標(biāo)志物中，WMH嚴(yán)重程度與中老年癲癇患者的認(rèn)知功能下降相關(guān)。

本研究中近一半的患者CSVD總負(fù)荷達(dá)到1分及以上，與既往研究相似[7，14]。與單個(gè)CSVD標(biāo)志物相比，C SV D總負(fù)荷能更好地反映CSVD的整體負(fù)擔(dān)[11]。CSVD對(duì)中老年人認(rèn)知功能的影響已得到廣泛認(rèn)識(shí)，傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素、年齡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥及遺傳等因素均可引起小血管的管壁結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致CSVD，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙等腦功能異常[15]。較多中老年癲癇患者合并CSVD，但少有研究關(guān)注CSVD對(duì)此類人群認(rèn)知功能的影響。既往研究表明，合并不明原因遲發(fā)性癲癇的CSVD患者言語、記憶功能下降[16]，但具體機(jī)制尚不清楚。本研究的數(shù)據(jù)暫不足以探索其中的機(jī)制，但能為中老年癲癇患者認(rèn)知障礙的預(yù)防和機(jī)制探索提供新的思路。

校正混雜因素后，單個(gè)CSVD影像標(biāo)志物中，只有WMH總分是患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，WMH可能通過破壞腦功能網(wǎng)絡(luò)連接節(jié)點(diǎn)，造成網(wǎng)絡(luò)連通性降低和全腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[17]。既往研究發(fā)現(xiàn)，腔隙可導(dǎo)致以執(zhí)行功能減退為主的認(rèn)知障礙[6]，在本研究中未得到驗(yàn)證。模型2中腔隙與MoCA評(píng)分低顯著相關(guān)，但在模型1和模型3中該趨勢(shì)不明顯，可能與不同研究納入患者群體的異質(zhì)性有關(guān)。本隊(duì)列中腔隙的發(fā)生率較WMH低，因此統(tǒng)計(jì)學(xué)效力可能不足。

癲癇患者的認(rèn)知功能受到癲癇結(jié)構(gòu)性病理、癲癇發(fā)作、IED、治療、精神共患病、個(gè)人認(rèn)知儲(chǔ)備等眾多因素的影響[18]。有研究者認(rèn)為，癲癇和認(rèn)知功能下降存在共同的病理過程，可能同時(shí)發(fā)生或以雙向方式相互關(guān)聯(lián)[19]。本研究試圖從血管病理的角度去尋找影響中老年癲癇這一特殊人群認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素，雖然無法推斷因果關(guān)系，但在此類人群中發(fā)現(xiàn)CSVD負(fù)擔(dān)與認(rèn)知障礙之間的關(guān)聯(lián)，有利于對(duì)患者認(rèn)知功能的管理。本研究選擇CSVD總負(fù)荷評(píng)分作為主要指標(biāo)，可以更全面地評(píng)估全腦CSVD負(fù)擔(dān)，并兼顧單個(gè)影像標(biāo)志物之間的累積效應(yīng)[20]。

本研究存在一些局限性，首先，本研究為回顧性研究，頭顱MRI的質(zhì)量能進(jìn)行CSVD評(píng)估的例數(shù)較少，小樣本量可能會(huì)限制發(fā)現(xiàn)組間差異的統(tǒng)計(jì)能力；其次，雖然研究對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行了校正，但仍可能存在殘余混雜影響結(jié)果。未來可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本來驗(yàn)證本研究的結(jié)論，并進(jìn)一步探索CSVD對(duì)中老年癲癇患者不同認(rèn)知域的影響及其可能的機(jī)制。

【點(diǎn)睛】本研究通過對(duì)住院中老年癲癇患者的資料進(jìn)行回顧性分析，比較了不同CSVD負(fù)荷患者認(rèn)知功能的差異，結(jié)果顯示，CSVD負(fù)荷增高是中老年癲癇患者認(rèn)知功能下降的獨(dú)立影響因素。