長期血液透析病人繼發腦出血風險預警模型的構建

李丹妮，譚晶鑫，李墨奇，何文昌

陸軍軍醫大學第二附屬醫院，重慶 400037

血液透析是急慢性腎衰竭病人的有效治療手段。透析水平和血液凈化技術的發展大大提高了血液透析病人的生存率，但長期血液透析病人會出現很多并發癥，如出血、高血壓、低血糖、心律失常等，嚴重影響病人生活質量和預后[1]。腦出血（intracerebral hemorrhage,ICH）是長期血液透析病人嚴重的并發癥之一。有關研究表明，腦出血是維持性血液透析病人死亡的主要因素[2]。這可能與病人長期使用抗凝藥物導致的凝血功能障礙密切相關，增加發生腦出血的風險。腦出血起病急驟，發病前多無征兆，一旦發生其致殘率、致死率極高，因此，醫護人員若能早期預測和及時干預發生腦出血的高風險病人，對進一步降低病人死亡率具有重要意義[3]。現有研究對腦出血的危險因素報道很多[4?5]，依 據 病 人 年 齡、體 質 指 數（body mass index，BMI）、高血壓、糖尿病、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評分或總膽固醇（TC）等信息預測其發生腦出血的風險。然而，長期血液透析病人發生腦出血的影響因素報道較少。因此，本研究回顧性分析2017年1月—2020年1月我院204例行血液透析的尿毒癥病人的臨床資料，分析繼發腦出血的危險因素并建立列線圖預測模型，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2020年1月于我院進行長期血液透析的終末期尿毒癥病人204例。納入標準：年齡≥45歲；病人透析持續時間≥3個月；臨床資料完整；無運動功能障礙、意識障礙和精神疾病；病人知情同意。排除標準：伴嚴重感染；惡性腫瘤病人；免疫系統疾病、凝血功能障礙、嚴重肝病病人；既往有腦出血病史。本研究經陸軍軍醫大學新橋醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 腦出血疾病診斷標準 急性起病；局灶神經功能缺損癥狀；經腦部CT或MRI明確出血灶[6]。

1.2.2 收集資料 通過自制問卷和醫院信息系統搜集病人臨床資料，結合既往相關文獻，收集可能與長期血液透析病人繼發腦出血的有關的影響因素，包括年齡、性別、透析齡、腎病病程、糖尿病病史、高血壓病史、血紅蛋白（Hb）、平均動脈壓（MAP）、血清肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、空腹血糖、血清蛋白(ALB)、高敏C反應蛋白(hs?CRP)、血小板計數(PLT)和血尿素氮（BUN）。

1.2.3 隨訪 所有病人通過電話或門診復診進行定期隨訪，每3個月1次，以發生腦出血事件為終點事件，隨訪時間持續1年，即截至2021年1月。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行分析，定性資料采用例數、百分比（%）描述，兩組比較χ2檢驗，先采用單因素分析，再選用Logistic回歸方程篩選出獨立危險因素，采用R（R3.5.3）軟件包和rms程序包建立列線圖模型。采用Bootstrap法做內部驗證，采用C指數、校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評估列線圖的預測能力。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 長期血液透析病人繼發腦出血的單因素分析 本研究共納入終末期尿毒癥行長期血液透析病人204例，其中繼發腦出血病人61例，發生率為29.9%，未發生腦出血病人143例，腦出血組和非腦出血組透析齡、MAP、TC、ALB、hs?CRP、PLT比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 長期血液透析病人繼發腦出血的單因素分析 單位：例

（續表）

2.2 長期血液透析病人繼發腦出血的Logistic多因素分析 以長期血液透析病人是否繼發腦出血為因變量，將單因素分析中有統計學意義的6個變量（透析齡：≤12個 月=0，13～60個 月=1，>60個 月=2；MAP：≤105 mmHg=0，>105 mmHg=1；TC：≤5.18 mmol/L=0，>5.18 mmol/L=1；ALB：≥35g/L=0，<35 g/L=1；hs?CRP：≤10 mg/L=0，>10 mg/L=1；PLT：≥100×109/L=0，<100×109/L=1）納入多 因素Logistic回歸分析中，結果顯示，透析齡（OR=2.391）、MAP（OR=6.659）、TC（OR=4.713）、ALB（OR=5.386）、hs?CRP（OR=4.163）、PLT（OR=3.605）是長期血液透析病人繼發腦出血的獨立危險因素，見表2。

表2 長期血液透析病人繼發腦出血的Logistic多因素分析

2.3 長期血液透析病人繼發腦出血的列線圖模型的建立 基于Logistic多因素分析，建立預測長期血液透析病人繼發腦出血的列線圖模型，列線圖預測值的計算：例如1例長期血液透析病人透析齡>60個月，從透析齡（月）軸該點向評分標準軸作垂直線，得出對應的評分約為91分，同理可得MAP>105 mmHg（100分），ALB<35 g/L（87.5分），總分為278.5分。由總分軸對應的點向長期血液透析病人繼發腦出血的風險軸作垂直線得出發生率，預測該病人發生腦出血的概率約為50%，見圖1。驗證該模型，校正曲線趨近于對角線，說明繼發腦出血的預測概率較接近于實際發生概率，該列線圖具有較高準確度，見圖2。列線圖ROC曲線下面積（AUC）為0.888，95%CI[0.866,0.910]，表明該列線圖模型具有良好的一致性和區分度。見圖3。

圖1 長期血液透析病人繼發腦出血的列線圖預測模型

圖2 繼發腦出血列線圖模型的校正曲線

圖3 繼發腦出血列線圖模型的ROC曲線

3 討論

尿毒癥病人由于腎臟排泄和內分泌功能等大部分喪失，導致體內代謝紊亂和全身臟器損傷。血液透析是尿毒癥病人最常見的腎臟替代療法，可以延長病人壽命，但腦血管疾病是其最嚴重的并發癥。有研究表明，相較于普通人群，長期血液透析病人發生出血或缺血性腦卒中事件的風險增加4～6倍[7]。本研究204例長期血液透析病人發生腦出血的61例，占29.9%，說明其發生腦出血的比例較高，這與既往相關研究結果[8]相符。因此，探討長期血液透析病人繼發腦出血的危險因素并建立列線圖預測模型具有一定臨床應用價值。

本研究篩選出透析齡、MAP、TC、ALB、hs?CRP、PLT是長期血液透析病人發生腦出血的獨立預測因子。研究結果表明，透析齡越長的病人發生腦出血的風險越大[9]。本研究透析齡>60個月較透析齡13～60個月、≤12個月的病人發生腦出血的比例較高，可能是因為血液透析并不能完全替代腎臟自身代謝功能，血液透析不充分導致體內鈣磷代謝紊亂、大分子毒素清除不充分，血液透析時間越長，體內毒素累積會造成血管鈣化、血管彈性降低等全身血管系統病變，增加病人腦出血的發生率[10]。故建議血液透析治療超過12個月的病人進行常規的顱腦CT、非創傷性血管成像技術（CTA）等監測，一旦有腦出血癥狀應及早進行干預，避免發生嚴重腦血管事件。尿毒癥病人腎臟功能受損，腎素?血管緊張素?醛固酮（RASS）系統反饋性激活，使水鈉潴留，血容量增加，導致MAP增高[11]。且尿毒癥病人多伴有高血壓、高血脂等基礎疾病，血管壁鈣化進行性加重，血管腔狹窄，血管脆性增加，若MAP增加則易造成血管破裂，導致腦出血的發生[12]。本研究發現，腦出血組較非腦出血組MAP明顯偏高，說明MAP升高是長期血液透析病人繼發腦出血的潛在影響因素，故對于該類高危病人應日常監測血壓，積極控制血壓水平，改善病人預后。維持性血液透析病人多伴有嚴重的脂質代謝紊亂[13]。在普通人群中，血脂代謝異常與心腦血管疾病的發生密切相關，對于血液透析的特殊人群，合并血脂異常會增加心腦血管疾病的發生風險[14]。研究報道，長期血液透析病人脂質代謝紊亂與腦出血的發生密切相關[15]。本研究發現，腦出血組TC水平明顯高于非腦出血組，增加腦出血的風險，因此，對于此類病人應控制血脂，給予他汀類藥物降脂治療并合理調整膳食。ALB是營養不良的敏感指標，hs?CRP是反映炎癥的臨床指標。有研究表明，維持性血液透析病人心血管疾病與ALB、hs?CRP有一定相關性[16?17]，與本研究結果相似，腦出血組ALB、hs?CRP與非腦出血組比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。分析原因可能是：hs?CRP的增加可促進細胞因子生成，而細胞因子導致細胞壁增生，使血管閉塞的發生率增加，引發腦出血風險。同時，ALB水平降低導致營養不良，使病人自身免疫力降低，易受病原體的侵襲產生炎癥反應；炎癥因子使蛋白質合成受阻，又會加重炎癥反應，增加腦出血的風險[18]。血液透析長期接受肝素或低分子肝素治療，極易導致肝素誘發血小板減少癥（heparin?induced thrombocytopenia，HIT）[19]。病人血小板水平降低，導致機體凝血功能減弱，出血傾向增加。

列線圖又稱諾莫圖（Nomogram），是一種基于多因素分析的風險預測模型，采用帶有分數高低的線段，反映了該因素對結局事件的貢獻大小，其將復雜的回歸方程，轉變成簡單且可視化的圖形，使預測模型的結果更具有可讀性，具有更高的使用價值，廣泛用于醫學研究和臨床實踐中[20]。本研究在二分類Logistic回歸結果的基礎上建立血液透析病人繼發腦出血的列線圖風險模型，并采用Bootstrap自抽樣法進行內部驗證，結果顯示該模型具有較高的準確性和一致性。

4 小結

研究結果顯示，透析齡、MAP、TC、ALB、hs?CRP、PLT是長期血液透析病人繼發腦出血的危險因素。本研究建立的列線圖模型有一定區分度和準確性。但本研究為單中心研究且隨訪時間較短，所以未來還需進行多中心、前瞻性的研究，進一步驗證該模型廣泛應用的可行性。