臨床試驗中AE/SAE 判別與處置的現(xiàn)狀及趨勢*

鄭莉莉，江寧軍

1 沈陽藥科大學(xué)，沈陽 110016；2 沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，北京100101

1 背景及相關(guān)概念

新藥的研發(fā)上市以及對原有藥物開發(fā)新的適應(yīng)癥，均需要通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗來獲得其有效性與安全性的數(shù)據(jù)。臨床試驗是指任何在人體（包括患者或健康受試者）中進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝與排泄，目的是確定藥品的療效與安全性[1]。臨床試驗通常分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。

Ⅰ期臨床試驗：初步顯示藥物體內(nèi)分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。受試者可以是健康人或者是患者，這主要由藥物以及不同的臨床試驗階段決定的。通過Ⅰ期臨床試驗獲得人體對于試驗藥物的耐受程度和藥代動力學(xué)狀況，為Ⅱ期臨床制定給藥方案提供依據(jù)[2]。

Ⅱ期臨床試驗：這是藥物治療作用的初評階段，其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也能為Ⅲ期臨床試驗的研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。

Ⅲ期臨床試驗：治療作用關(guān)鍵是確證階段，其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)當(dāng)具有足夠的樣本量，并進(jìn)行隨機(jī)盲法對照試驗。

Ⅳ期臨床試驗：也叫售后調(diào)研，新藥上市經(jīng)由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在藥物上市后大規(guī)模的實際應(yīng)用后，再次評估其療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系，以及為調(diào)整給藥劑量提供依據(jù)等[3，4]。該期對最終確定新藥的臨床價值具有重要意義。

一般而言，新藥在批準(zhǔn)上市前，必須完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

20 世紀(jì)70 年代以來，世界各國已十分重視藥品上市前的臨床試驗，藥品生產(chǎn)商需要提交藥品安全性和有效性的臨床試驗數(shù)據(jù)，才可獲得藥物上市批準(zhǔn)。為了協(xié)調(diào)不同國家之間人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定的現(xiàn)存差異，以及充分利用資源，減少浪費，避免重復(fù)，美國、日本和歐洲在1990 年共同發(fā)起了“人用藥物注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議”（ICH），并制定了一系列的臨床研究指導(dǎo)原則和指南，包括質(zhì)量Q、有效性E、安全性S、多學(xué)科M 共4 個領(lǐng)域。經(jīng)過多年不斷完善，目前已涵蓋新型生物技術(shù)衍生藥物和使用藥物遺傳學(xué)/基因組學(xué)技術(shù)生產(chǎn)的靶向藥物等20 多個指南，全球的多中心臨床試驗基本均以ICH 的各項指導(dǎo)原則為標(biāo)準(zhǔn)。

在ICH 的各項指導(dǎo)原則中，以GCP 規(guī)范最為重要，即《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）。GCP 是規(guī)范藥物臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括整個試驗方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告，是一套國際性的系統(tǒng)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。GCP 不但適用于承擔(dān)各期（Ⅰ～Ⅳ期）臨床試驗的人員（包括醫(yī)院管理人員、倫理委員會成員、各研究領(lǐng)域?qū)＜摇⑨t(yī)護(hù)人員、藥師及實驗室技術(shù)人員），同時也適用于藥品監(jiān)管人員、藥企臨床研究員及其他相關(guān)人員。目前國際通行的GCP 是ICH-GCP，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也于2020 年頒布了中國版本GCP。根據(jù)我國新版GCP，相關(guān)的藥物不良事件的定義如下：①不良事件（Adverse Event，AE）指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常；但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系。②嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）指受試者接受試驗用藥品后導(dǎo)致死亡、危及生命，永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學(xué)事件。③藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。④可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SuspectedUnexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR）指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。在藥物臨床試驗中為了保護(hù)受試者的權(quán)益要重視不良事件識別與合理規(guī)范的處置。

2 不良事件的常規(guī)處置流程

在臨床試驗中，不良事件會不可避免的發(fā)生。對于不良事件通常的處置流程包括以下幾個步驟：發(fā)現(xiàn)-確認(rèn)-判斷-記錄-報告-隨訪[5]。不良事件的發(fā)現(xiàn)主要來源于受試者主動提供的相關(guān)主訴、研究者對受試者的日常問診、體格檢查及化驗檢查指標(biāo)異常值的發(fā)現(xiàn)。因此，良好的醫(yī)學(xué)素養(yǎng)與醫(yī)學(xué)專業(yè)的敏感性十分重要，特別是能夠及時地發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的一些特殊的、早期的不良反應(yīng)，還需要工作中的責(zé)任心與細(xì)心。有研究表明，在臨床試驗開展前對相關(guān)臨床研究人員，包括護(hù)士進(jìn)行強(qiáng)化的前期業(yè)務(wù)培訓(xùn)，可以明顯地提高對臨床試驗所用藥物不良反應(yīng)的識別[6]。不良事件的確認(rèn)必須是經(jīng)過授權(quán)的、有資質(zhì)的臨床醫(yī)生所確認(rèn)，一些研究機(jī)構(gòu)讓護(hù)士、藥師或臨床協(xié)調(diào)員進(jìn)行醫(yī)學(xué)判斷是不妥的，存在著巨大隱患和風(fēng)險。因為臨床情況存在復(fù)雜性和多樣性，沒有經(jīng)過系統(tǒng)臨床思維訓(xùn)練和擁有相應(yīng)臨床經(jīng)驗的人員不具備綜合判斷AE的能力。AE 的最終確認(rèn)必須是研究單位中具有高級職稱且經(jīng)驗豐富的研究醫(yī)生。有時為準(zhǔn)確起見，可進(jìn)行綜合評審，有文獻(xiàn)報道，結(jié)合多位醫(yī)師的綜合研判會提高對不良反應(yīng)的準(zhǔn)確性[7]。不良事件的判斷是AE 確認(rèn)的更深入的剖析，包括不良事件的嚴(yán)重性、嚴(yán)重程度和相關(guān)性判斷，這幾點也需要在不良事件記錄頁上進(jìn)行記錄的。嚴(yán)重性是指不良事件是否屬于SAE；嚴(yán)重度是指不良事件的嚴(yán)重程度分級，目前最常用的是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的國立癌癥研究所（NCI）發(fā)布的不良事件的標(biāo)準(zhǔn)化定義，稱為《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE），即CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)，目前最新為5.0 版本。與先前4.03 版相比，主要器官系統(tǒng)分類與4.03 版相同，許多不良事件分級沒有改變。5.0 版的改變包括某些不良事件的一些分級差異，如細(xì)胞因子釋放綜合征、高血糖，以及一些專業(yè)術(shù)語的更新（如取消了“高血壓前期”等）[8]。特別要注意的是，如不良事件級別發(fā)生變化，通常要記錄不良事件的最高級別。不良事件的記錄是在判斷異常行為有臨床意義并確認(rèn)不良事件后，研究者將在原始資料上和臨床試驗病例報告表（CRF）中的不良事件，詳細(xì)記錄發(fā)生的不良事件的名稱、描述、起止時間、嚴(yán)重程度、處理措施、對研究藥物影響、轉(zhuǎn)歸、是否退出、是否為嚴(yán)重不良事件等，不良事件名稱需采用醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語。在不良事件的報告上，當(dāng)AE 判斷為可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspicious and Unexpected Serious Adverse Reactions，SUSAR）和SAE 時，需按照國家藥品監(jiān)督管理局最新發(fā)布的藥物臨床試驗期間快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定、快速上報藥監(jiān)局。關(guān)于SAE 的報告要求，2020 年7 月1 日起生效的新版中國GCP 對其進(jìn)行了更新，與舊版GCP 相比在很大程度上簡化了既往報告SAE 繁瑣的流程，明確要求做到及時性、正確性、完整性、可溯源性[9]。關(guān)于SAE 的報告流程，新版GCP 與舊版GCP 報告的SAE 流程對比見表1。

表1 新版GCP 報告SAE 的流程與舊版GCP 報告SAE 流程對比

不良事件的隨訪是對于確認(rèn)的不良事件均需按照要求進(jìn)行有效的隨訪，直至AE 緩解、改善、或至受試者失訪，死亡。對上報的SAE 或SUSAR，按規(guī)定需定期跟蹤隨訪其轉(zhuǎn)歸，隨訪時限按有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

3 臨床試驗中不良事件判斷現(xiàn)狀及問題

在藥物臨床試驗實際開展過程中，AE 不可避免，包括藥物相關(guān)的或者不相關(guān)的，因此對于臨床試驗中的不良事件的判斷處置尤為重要。近年來，隨著我國對臨床試驗管理要求日趨嚴(yán)格，管理力度增強(qiáng)，我國GCP 實施越來越規(guī)范，在臨床研究中的研究人員和申請人也提高了對不良反應(yīng)的監(jiān)管意識，措施逐步完善；但由于我國的基本國情和醫(yī)學(xué)臨床研究能力有限，與歐美發(fā)達(dá)國家相比，在臨床試驗中對藥物安全性的監(jiān)測還存在較大差距。對于目前我國藥物臨床試驗中不良事件報告的現(xiàn)狀以及存在的問題，主要有以下幾點：

3.1 CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)仍是國內(nèi)外主流的判斷標(biāo)準(zhǔn)

由美國國立癌癥研究所發(fā)布的CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)，即《通用毒性標(biāo)準(zhǔn)》（CTC），原本是用來描述癌癥治療者的器官毒性嚴(yán)重程度的一個標(biāo)準(zhǔn)。2017 年11 月發(fā)布了最新版本V5.0。由于CTCAE 的標(biāo)準(zhǔn)制定覆蓋面廣，包含人體26 個器官系統(tǒng)、近800 個單項不良事件，利于AE 記錄的規(guī)范化。但是研究者應(yīng)當(dāng)明白，CTCAE 本是為腫瘤藥物研究設(shè)計制定的，在健康受試者中進(jìn)行的非腫瘤藥物臨床試驗用CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)來判斷是否合適，以及如何更好地進(jìn)行規(guī)范等問題，目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外均存在爭議[2]。

3.2 因果判斷方法

迄今為止，關(guān)于藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判斷方法有多種方法可用，比如：Naranjo 法、Karch 法和Lasagna 法等，但目前并沒有一個公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)我國頒布的《個例藥品不良反應(yīng)收集和報告指導(dǎo)原則》（2018 年第131 號）中的規(guī)定，關(guān)聯(lián)性級別的評價分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價，共6 個級別，評判標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)

該指導(dǎo)原則主要是為規(guī)范藥品上市后對藥品相關(guān)不良反應(yīng)的案例收集和報告而制定的，對于在新藥臨床試驗中是否適宜采納存在一定局限性，僅供申辦者和研究者參考[10]。

3.3 大數(shù)據(jù)時代新的分析方法嘗試

近幾年隨著大數(shù)據(jù)算法的興起，利用數(shù)據(jù)挖掘，機(jī)器學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的判斷分析正在嘗試階段。基于貝葉斯統(tǒng)計思想建立的貝葉斯ADR 診斷法（Bayesian adverse reaction diagnostic instrument），其主要引入先驗概率的思想，當(dāng)發(fā)生ADR 或AE 時，分析計算其發(fā)生的概率水平，并計算可疑藥物引起的概率和由其他因素引起的概率進(jìn)行比較，進(jìn)而間接判斷發(fā)生ADR 或AE 事件與可疑藥品之間的關(guān)聯(lián)度的高低，進(jìn)而得出ADR 或者AE 是否與藥物相關(guān)的可能性高低。貝葉斯統(tǒng)計思想十分先進(jìn)；但由于其計算過于復(fù)雜，至今難在常規(guī)工作中展開[11，12]。

3.4 關(guān)于異常值的判斷爭議

在藥物臨床試驗中，常會有超出參考值標(biāo)準(zhǔn)的異常值出現(xiàn)，對于其臨床是否有意義不應(yīng)只是從醫(yī)學(xué)角度判定，更主要是從藥物試驗的角度來判定藥物的安全性，有些藥物本身的作用是會引起一些檢測值的變化，如促進(jìn)白細(xì)胞生成的集落刺激因子類藥物，藥理本身的作用是會刺激白細(xì)胞升高的，故用藥后導(dǎo)致白細(xì)胞升高是很正常的預(yù)期結(jié)果。所以，對于異常值顯著可作出臨床診斷的，在入組前可判定為異常有臨床意義，進(jìn)入試驗后參考CTCAE 的判定標(biāo)準(zhǔn)，如無分級程度的繼續(xù)進(jìn)一步的升高，可判定異常無臨床意義；入組前在參考值范圍內(nèi)或異常無意義的值，在試驗過程中出現(xiàn)異常升高，且找不到合理解釋的，或經(jīng)復(fù)查后仍升高的，均應(yīng)判定異常有臨床意義；對于健康受試者參與的Ⅰ期臨床試驗，入組后所有的異常值均應(yīng)認(rèn)為有臨床意義，需與試驗研究者復(fù)核確認(rèn)[13]。

3.5 臨床研究協(xié)調(diào)員隊伍的規(guī)范化建設(shè)

臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC），又稱臨床研究助理，是指經(jīng)主要研究者（PI）授權(quán)并經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)合格后，在臨床研究中協(xié)助研究者進(jìn)行非醫(yī)學(xué)判斷事務(wù)的工作人員[14]。CRC 可以是醫(yī)師，而護(hù)士、藥師等具有生物醫(yī)學(xué)專業(yè)背景的人員，需經(jīng)相應(yīng)的培訓(xùn)考核后持證上崗。CRC 作為研究者團(tuán)隊的成員，承擔(dān)著協(xié)調(diào)和管理臨床試驗任務(wù)的職責(zé)，是申辦方/合同研究組織（CRO）、研究者（PI）,受試者和機(jī)構(gòu)之間的紐帶，主要的職責(zé)是溝通、協(xié)調(diào)和管理。如今，在臨床研究發(fā)達(dá)的歐美國家，優(yōu)秀的CRC 已經(jīng)成為完成高質(zhì)量臨床試驗的重要保證，國內(nèi)早期臨床研究因研究團(tuán)隊中缺乏專職CRC 成員，可能造成國際同行對研究結(jié)果的質(zhì)疑[15，16]。

當(dāng)前，我國CRC 的來源主要有四種：①參與臨床試驗的申辦方或CRO 設(shè)立的CRC 部門；②獨立的第三方CRC 公司，即臨床試驗現(xiàn)場管理組織（SMO）；③由醫(yī)院臨床試驗機(jī)構(gòu)從其內(nèi)部聘任專職或兼職的CRC；④醫(yī)院臨床試驗機(jī)構(gòu)與SMO 公司長期合作、共同組建和管理CRC 團(tuán)隊。當(dāng)前國外臨床試驗發(fā)達(dá)國家主流采用的模式多為第二種和第三種，第一種模式很少用了，而我國前幾年仍有相當(dāng)不少的CRC來源于第一種模式，即由申辦方設(shè)立。這種模式具有不少弊端：首先，這些人員專業(yè)背景和教育培訓(xùn)參差不齊，難以保證對于AE 早期發(fā)現(xiàn)與處置；其次，這種模式的最大弊端是因為其CRC 從屬于申辦方，有現(xiàn)實利益的驅(qū)使，比如為更快地完成臨床試驗任務(wù)，臨床試驗中更少有AE/SAE 的發(fā)生率，因而可能而無法完全做到客觀公正地對待臨床試驗過程。

讓人欣慰的是，現(xiàn)在人們愈加重視臨床試驗的質(zhì)量與CRC 隊伍的建設(shè)。在法規(guī)層面上，國家食藥監(jiān)總局于2015 年7 月22 日發(fā)布了117 號公告，即《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（簡稱722 自查公告），公告對臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、可靠性、完整性的要求逐漸提高，尤其是對于AE 的判斷記錄的處置，需要專職人員全程參與臨床試驗，保障臨床數(shù)據(jù)記錄的完整，從而確保臨床試驗的客觀、公正，保證上市藥品的安全、有效。我國當(dāng)前臨床試驗也加速摒棄了第一種模式，并進(jìn)行了一些新的探索，特別是一些大的公立醫(yī)院，為保障CRC 隊伍人員的穩(wěn)定與臨床試驗的質(zhì)量，與地方政府共建相關(guān)的CRC 服務(wù)機(jī)構(gòu)，如華西醫(yī)院與當(dāng)?shù)卣步ǖ乃拇ㄎ鞑酷t(yī)藥技術(shù)轉(zhuǎn)移中心，經(jīng)過6 年多的運營，顯示該中心以CRC 模式減輕了研究者在臨床試驗中的工作量，也保障了臨床試驗的質(zhì)量與數(shù)據(jù)的完整性，該有益的嘗試與經(jīng)驗值得推廣與借鑒[17，18]。

4 展 望

隨著當(dāng)前網(wǎng)絡(luò)科技的不斷進(jìn)步發(fā)展，各種交流平臺及信息交流方式紛紛出現(xiàn)，如電子郵件、微信、QQ、WPS 聯(lián)機(jī)辦公，各種軟件APP 等均是移動終端的重要信息接口，特別是微信平臺已經(jīng)成為了一種全新的媒體形式進(jìn)入人們的工作與生活，藥物臨床試驗SAE 信息化管理系統(tǒng)十分有望基于微信平臺進(jìn)行設(shè)計開發(fā)[19]，功能上包括上傳圖片、語音、影像、位置、給藥情況等各種資料；同時可將臨床試驗相關(guān)的各類人員都納入進(jìn)來，包括受試者、研究者、醫(yī)護(hù)人員、藥師及實驗室技術(shù)人員、醫(yī)院管理人員、倫理委員會成員、臨床研究協(xié)調(diào)員等，通過授予不同的權(quán)限，能夠?qū)崿F(xiàn)快速的點對點、點對面的溝通反饋，從而改善倫理及 SAE 審查的工作效率，提高審查質(zhì)量，實現(xiàn)受試者的權(quán)益得到更充分地保障。最終保證臨床試驗的及時、順利完成，給廣大患者帶來福音。