精神專科醫(yī)院藥物超說(shuō)明書(shū)用藥循證醫(yī)學(xué)分析

劉 恒 曾 琦 福建省福州神經(jīng)精神病防治院藥劑科，福建省福州市 350008

超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床治療中實(shí)踐中普遍存在[1]，存在一定的醫(yī)療和法律風(fēng)險(xiǎn)。2021年8月新版《醫(yī)師法》首次將超說(shuō)明書(shū)用藥寫(xiě)入法條，為醫(yī)師基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥提供了法律保障。但許多精神科疾病的病因和病理機(jī)制不明，難以避免超說(shuō)明書(shū)用藥，普遍存在超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象，但目前國(guó)內(nèi)尚未出臺(tái)“精神科超說(shuō)明書(shū)用藥”的規(guī)范[2-3]。為進(jìn)一步規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥，本文對(duì)我院2021年1—6月門(mén)診與住院精神科患者超說(shuō)明書(shū)用藥情況及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行調(diào)查分析，為制定超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范提供參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院美康合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)V4.2，隨機(jī)抽取2021年1—6月精神科處方2 030份(門(mén)診處方1 804張，住院醫(yī)囑226份)，采集患者的年齡、性別、診斷、用藥信息等相關(guān)資料。本調(diào)查中采集的精神藥物主要包括：抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗焦慮藥、抗抑郁藥以及鎮(zhèn)靜催眠藥。

1.2 方法 以國(guó)家最新版藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù)，篩選出精神科藥品超說(shuō)明書(shū)用藥的處方。通過(guò)檢索PubMed、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱所涉及超說(shuō)明書(shū)用藥的歐洲、美國(guó)、日本藥品說(shuō)明書(shū)用法，國(guó)內(nèi)外權(quán)威的診療規(guī)范與臨床診療指南等，用Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)的Thomson分級(jí)系統(tǒng)查詢其收錄情況[4]，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)我院超說(shuō)明用藥的合理性。

2 結(jié)果

2.1 門(mén)急診處方與住院醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥情況 2 030份處方中有410份超說(shuō)明書(shū)用藥，發(fā)生率為20.20%。其中1 804張門(mén)急診處方中，超說(shuō)明書(shū)用藥處方357張，發(fā)生率為19.79%；226份住院醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥53份，發(fā)生率為23.45%，門(mén)急診超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率略低于住院。

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥原因類型和代表藥物 1 804張門(mén)急診處方和226份住院醫(yī)囑中，分別有402條和65條超說(shuō)明書(shū)用藥信息，涉及不同用藥原因類型、不同用藥人群、不同藥品類型。按超說(shuō)明書(shū)用藥原因類型排序，從高到低分別為超適應(yīng)證、超年齡和人群、超劑量、超給藥頻率；按藥品類別排序，從高到低分別為：抗抑郁藥、抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥，詳見(jiàn)表1。

表1 超說(shuō)明書(shū)用藥類型和代表藥物[n(%)]

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 部分藥物的超適應(yīng)證和超年齡人群用藥獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，超頻次用藥和超劑量用藥缺乏有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。詳見(jiàn)表2。

表2 超說(shuō)明書(shū)用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3 討論

目前，精神藥品的超說(shuō)明書(shū)用藥非常普遍[1]，涉及不同種類藥物、不同年齡和人群、不同疾病診斷。調(diào)查結(jié)果顯示，我院精神藥品超說(shuō)明書(shū)用藥總發(fā)生率為20.20%，部分精神藥品的超適應(yīng)證用藥和超年齡人群用藥得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，超頻次用藥和超劑量用藥缺乏有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

大多數(shù)精神科疾病病因和病理機(jī)制未明，我院作為省精神衛(wèi)生中心，接診患者病情往往較為復(fù)雜，難治性精神疾病為獲得較好的療效，通常會(huì)涉及超說(shuō)明書(shū)用藥。主要原因分析如下 ：(1)我國(guó)批準(zhǔn)的精神藥品適應(yīng)證范圍窄，明顯少于國(guó)外，我院超適應(yīng)證用藥占超說(shuō)明書(shū)用藥的比例最高(77.09%)，通過(guò)檢索查詢相關(guān)藥品國(guó)內(nèi)外說(shuō)明書(shū)、診療規(guī)范、指南和文獻(xiàn)，提示超適應(yīng)證用藥有較好的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。例如在重性抑郁障礙治療中，阿立哌唑、喹硫平作為超適應(yīng)證用藥，廣泛用于抗抑郁藥的增效治療。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的用法：阿立哌唑的起始劑量2～5mg/d，推薦劑量2～15mg/d；喹硫平第1天晚上劑量為50mg/d，第3天晚上劑量增加為150mg/d，推薦劑量范圍150～300mg/d，最大劑量為300mg/d。《中國(guó)抑郁障礙防治指南》推薦的用法：阿立哌唑的起始劑量為2.5～5mg/d，最高劑量不超過(guò)30mg/d；喹硫平的推薦劑量為25～400mg/d[5]。(2)利用藥品不良反應(yīng)處理臨床癥狀。例如，曲唑酮嗜睡不良反應(yīng)十分常見(jiàn)，達(dá)23.9%～46%[6]，臨床最常見(jiàn)超適應(yīng)證治療失眠，使用低劑量改善失眠患者的睡眠質(zhì)量、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，且無(wú)成癮性。《中國(guó)失眠障礙診斷和治療指南》指出，低劑量曲唑酮可有效阻斷5-HT2A、α1和H1受體，通過(guò)擬5-HT能作用增加γ-GABA能作用，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，推薦睡前口服25～150mg。此外，指南中還推薦了米氮平3.75～15mg/d、氟伏沙明晚上50～100mg 口服。(3)超年齡和人群用藥：在特殊群體中，特別要關(guān)注的是兒童青少年和老年人。我院超年齡和人群用藥占比為11.99%，主要分布在青少年精神分裂癥和抑郁癥治療用藥。在我國(guó)，兒童青少年人群缺乏足夠的藥物臨床數(shù)據(jù)，青少年精神疾病缺乏有效的治療藥物[7]。目前，在抗精神病藥方面，僅利培酮?jiǎng)偙慌鷾?zhǔn)用于13～17歲青少年精神分裂癥患者，而美國(guó)FDA還批準(zhǔn)了阿立哌唑、奧氮平、喹硫平用于治療13～17歲青少年精神分裂癥。在抗抑郁藥方面，僅氟西汀剛被批準(zhǔn)用于8歲以上的兒童和青少年中重度抑郁發(fā)作，而在國(guó)內(nèi)外舍曲林、艾司西酞普蘭用于治療兒童青少年抑郁障礙的療效和安全性證據(jù)也較為確切[8]。

老年人是超劑量用藥的主要群體。由于老年人肝微粒體酶活性降低，受肝藥酶滅活的藥物半衰期顯著延長(zhǎng)，導(dǎo)致血藥濃度升高，因此服用的藥物劑量減少[9]。但是，當(dāng)老年人個(gè)體差異超過(guò)年齡差異時(shí)，并非所有的老年人肝微粒體酶都減少，不一定需要調(diào)整治療劑量。在這次調(diào)查中，我院超劑量用藥比較突出的是右佐匹克隆和艾司西酞普蘭，國(guó)內(nèi)說(shuō)明書(shū)右佐匹克隆老年患者用藥劑量不應(yīng)超過(guò)2mg，艾司西酞普蘭65歲以上老年患者劑量不應(yīng)超過(guò)10mg。在臨床實(shí)際，右佐匹克隆和艾司西酞普蘭的用藥劑量常與成人一致，分別為3mg和20mg，但在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中未得到有力的支持。

同時(shí)，我們也應(yīng)警惕超說(shuō)明書(shū)用藥可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。例如：潛在的不適當(dāng)用藥可能增加老年人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，增加再住院率和病死率 ；抗抑郁藥與未滿18歲兒童和青少年的自殺行為和敵對(duì)行為可能有關(guān)[10-11]。

綜上所述，精神科超說(shuō)明書(shū)用藥情況難以避免，部分超說(shuō)明書(shū)用藥取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但仍存在著較大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。目前我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏統(tǒng)一規(guī)范的管理，建議從醫(yī)師、藥師、醫(yī)療機(jī)構(gòu)幾方共同努力，規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為：(1)臨床醫(yī)師應(yīng)在有明確的循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，注重患者的知情同意權(quán)，合理使用超說(shuō)明書(shū)用法，減少醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)；(2)藥師加強(qiáng)處方審核和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)和安全有效的監(jiān)督，；(3)醫(yī)療機(jī)構(gòu)定期召開(kāi)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)會(huì)議，實(shí)行超說(shuō)明書(shū)用藥的備案管理，完善超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度。同時(shí)希望，藥監(jiān)部門(mén)引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)更新藥品說(shuō)明書(shū)，國(guó)家盡快出臺(tái)相應(yīng)的超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范。