基于左手X線片影像組學(xué)在兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷中的應(yīng)用

蘇潔惠，林文瀟，盧毅，吳愛(ài)琴

近年來(lái)，隨著社會(huì)大眾對(duì)矮小癥的認(rèn)知逐步加深，家長(zhǎng)對(duì)兒童的身高愈加重視，身材矮小的治療需求隨著重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）作為一線治療藥物的廣泛應(yīng)用正在日益增加[1]。生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）是導(dǎo)致兒童矮小癥少見(jiàn)但重要的原因，rhGH 對(duì)于單純性GHD 患者是非常有效的，漏診會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良；同樣，誤診會(huì)導(dǎo)致多年的每日皮下注射，大量的開(kāi)支浪費(fèi)，以及不必要的潛在不良影響[2]。rhGH 和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1均能影響兒童和青春期的骨骼轉(zhuǎn)換、大小和骨密度（BMD）[3]。影像組學(xué)已被發(fā)現(xiàn)能夠用于骨小梁結(jié)構(gòu)和BMD 變化的評(píng)估[4-6]。因此，推測(cè)GHD 與其他原因所致矮小癥患兒的骨小梁異質(zhì)性可能存在一定差異，而這種差異或能被影像組學(xué)特征所捕捉，并有助于兒童GHD 的診斷。本研究探討左手X線片影像學(xué)組在GHD診斷中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年6 月至2019 年9 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的9 ～12 歲身材矮小兒童206例作為研究對(duì)象。所有兒童均進(jìn)行兩項(xiàng)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)及左手X 線片拍攝。排除左腕骨折、畸形或骨發(fā)育異常，或X線片中存在遮擋物、偽影的病例。對(duì)納入的病例進(jìn)行2 次分組：（1）以診斷GHD為目的，將兩項(xiàng)生長(zhǎng)激素藥物激發(fā)試驗(yàn)GH 峰值均＜10 g/L 的患兒劃分至GHD 組，余患兒劃分至非GHD 組；（2）以診斷完全性GHD（CGHD）為目的，將兩項(xiàng)生長(zhǎng)激素藥物激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素峰值均＜5 g/L 的患兒劃分至CGHD 組，余兒童劃分至非CGHD 組。

1.2 方法

1.2.1 左手X 線片拍攝 采用Philips Digital Diagnost DR 和Siemens Multix Fusion Max DR，按下列要求拍攝左手X線片：（1）左手掌面緊貼暗盒，拇指與食指呈30°，其余4 指自然分開(kāi)，中指與前臂中軸在一條直線上；（2）除手部完全顯示外，橈、尺骨遠(yuǎn)端應(yīng)顯示3 ～4 cm；（3）球管中心正對(duì)第三掌骨頭，管片距70 ～90 cm。左手X線片以DICOM格式存儲(chǔ)。

1.2.2 感興趣區(qū)域（ROI）分割 由1 名具有6 年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在不知道患者臨床信息的情況下，使用3D-slicer（版本4.10.02，https：//www.slicer.org/）在左腕橈骨遠(yuǎn)端作一邊緣與橈骨遠(yuǎn)端干骺端骨皮質(zhì)內(nèi)側(cè)緣相切的圓形，并在骨髓腔作最大面積ROI。隨機(jī)選取30 例，由同一名醫(yī)師以及另一名具有8 年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在1個(gè)月后再次勾畫(huà)，分別用于組內(nèi)和組間一致性分析。觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性采用組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)（ICC）評(píng)估，ICC值＞0.75 的影像組學(xué)特征將用于進(jìn)一步特征降維。

1.2.3 特征提取與選擇 采用AK軟件（GE Healthcare，美國(guó)）中的PyRadiomics模塊從ROI 中提取影像組學(xué)特征。本研究共提取1 130 個(gè)特征，這些特征可大致分為以下幾類(lèi)：一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣（GLCM）、灰度尺寸區(qū)域矩陣（GLSZM）、灰度游程長(zhǎng)度矩陣（GLRLM）、鄰域灰度差矩陣（NGTD）及灰度相關(guān)矩陣（GLDM）。詳細(xì)的特征信息參見(jiàn) PyRadiomics 文檔（pyradiomics.readthedocs.io）。根據(jù)分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層抽樣，將所有病例以7∶3 分成訓(xùn)練集和測(cè)試集。對(duì)一致性符合要求的特征數(shù)據(jù)使用中位數(shù)替換異常值及缺失值，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化以消除量綱影響。使用最大相關(guān)性最小冗余度（mRMR）算法對(duì)消除冗余和不相關(guān)的特征，本研究保留10 個(gè)特征。采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）Logistic 回歸算法從保留的特征中選取出與診斷對(duì)象最相關(guān)的非零系數(shù)特征，并對(duì)所選特征相應(yīng)的加權(quán)系數(shù)進(jìn)行線性組合，以計(jì)算每個(gè)患兒的影像組學(xué)評(píng)分（Rad-score）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0 及R軟件（版本4.0.4）完成。對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，對(duì)分類(lèi)變量進(jìn)行2檢驗(yàn)。使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行Rad-score 的組間比較。繪制各影像組學(xué)模型ROC 曲線，并采用ROC 曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確性、靈敏度及特異度評(píng)估影像組學(xué)模型的診斷性能。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型是否存在過(guò)擬合。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 GHD 組83 例，其中男46 例，女37 例；年齡9 ～12 歲，平均（10.3±1.1）歲；體質(zhì)量17 ～47 kg，平均（26.2±5.7）kg；身高113 ～144 cm，平均（127.0±6.9）cm；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）11.2～28.2 kg/m2，平均（16.1±2.8）kg/m2；非GHD組123 例，其中男54 例，女69 例；年齡9 ～12 歲，平均（10.4±1.1）歲；體質(zhì)量15 ～38 kg，平均（24.4±3.7）kg；身高111 ～140 cm，平均（127.0±6.4）cm；BMI 10.4 ～22.1 kg/m2，平均（15.0±1.6）kg/m2。GHD 組體質(zhì)量、BMI 均高于非GHD 組（t=3.54、2.74，均P ＜0.05）；兩組年齡和身高差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.52、0.08，均P ＞0.05）。

CGHD 組19 例，其中男11 例，女8例；年齡9 ～12 歲，平均（10.2±1.0）歲；體質(zhì)量21～47kg，平均（28.2±7.2）kg；身高114～143 cm，平均（126.4±6.5）cm；BMI 16.9 ～23.0kg/m2，平均（17.5±3.7）kg/m2。非CGHD組187例，其中男89例，女98例；年齡9～12歲，平均（10.4±1.1）歲；體質(zhì)量15～38kg，平均（24.8±4.2）kg；身高111～144cm，平均（127.1±6.6）cm；BMI 10.4 ～25.7 kg/m2，平均（15.3±1.9）kg/m2。CGHD 組BMI 高于非CGHD 組（t=3.07、4.35，均P ＜0.05）；兩組體質(zhì)量、年齡和身高差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤0.68，均P ＞0.05）。

2.2 影像組學(xué)模型構(gòu)建 在提取的1 130 個(gè)影像組學(xué)特征中，組內(nèi)和組間ICC值均＞0.75 的特征共計(jì)647 個(gè)。經(jīng)過(guò)特征篩選后，構(gòu)建GHD 和CGHD 影像組學(xué)診斷模型的特征數(shù)量均是8 個(gè)，見(jiàn)封三彩圖3。在訓(xùn)練集和測(cè)試集中，GHD組和CGHD 組的Rad-score 分別高于非GHD 組和非CGHD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.3 模型的診斷效能 GHD 影像組學(xué)診斷模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集的AUC分別為0.64 和0.65；CGHD影像組學(xué)診斷模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集的AUC 值分別為0.76和0.78，見(jiàn)表1、封三彩圖4。在訓(xùn)練集和測(cè)試集中，Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果表明所有模型的擬合度均較好（＞0.05）。

表1 不同影像組學(xué)模型的診斷效能

3 討論

本研究從兒童左手X 線片中提取橈骨遠(yuǎn)端潛在的骨小梁異質(zhì)性特征，并通過(guò)影像組學(xué)方法進(jìn)行定量分析，分別建立了GHD 及CGHD 影像組學(xué)診斷模型。結(jié)果表明，基于左手X 線片的影像組學(xué)模型在CGHD 的診斷中具有較好的應(yīng)用價(jià)值，但是在GHD的診斷中效能較低。

rhGH 最初是在兒童期和青春期分離出來(lái)的一種促進(jìn)幼年動(dòng)物和人類(lèi)線性生長(zhǎng)的物質(zhì)，隨后被證明對(duì)成熟狗骨骼的鈣平衡有積極的作用[7-8]。患有GHD 的兒童和青少年的骨轉(zhuǎn)換和骨量均減少[9]，在不接受生長(zhǎng)激素治療的情況下GHD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)高[10-12]。rhGH 的適當(dāng)應(yīng)用可以改善部分GHD患者的身高[2,13-14]，同時(shí)能夠減輕這部分患兒家長(zhǎng)的心理負(fù)擔(dān)[15]。目前國(guó)內(nèi)GHD的診斷缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]，需對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)及生活檢查結(jié)果進(jìn)行全面分析方可確診，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)通常需住院進(jìn)行，需在一天內(nèi)對(duì)兒童進(jìn)行多次抽血檢測(cè)。因此，在原有的診斷基礎(chǔ)上增加一種無(wú)創(chuàng)、便捷的診斷技術(shù)具備可期的臨床前景。由于左手X 線片常應(yīng)用于兒童骨齡評(píng)估中，故本研究所建立的影像組學(xué)模型同樣具有臨床泛用性。此外，該方法不增加患者的檢查時(shí)間和費(fèi)用。

影像組學(xué)特征能夠捕捉組織和病變特征，如形狀和異質(zhì)性，可單獨(dú)或結(jié)合人口學(xué)、組織學(xué)、基因組學(xué)或蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，以解決臨床問(wèn)題[17-18]。近年來(lái)，影像組學(xué)在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用日益增長(zhǎng)[19-21]。研究顯示，利用影像組學(xué)方法可對(duì)骨密度及骨小梁紋理進(jìn)行分析[6,22]。GHD 患兒的骨骼在生長(zhǎng)激素缺乏下也會(huì)發(fā)生不同于正常人的改變[7]，這種改變可能會(huì)導(dǎo)致GHD 與其他病因所致矮小癥兒童的骨骼有一定程度的差異。這種差異在X線片上無(wú)法被肉眼捕捉，但或許能被影像組學(xué)特征捕捉。本研究結(jié)果表明，部分生長(zhǎng)激素缺乏不能使骨小梁異質(zhì)性產(chǎn)生有助于GHD 鑒別診斷改變，部分性GHD與非GHD患兒的骨小梁異質(zhì)性可能存在一定程度重疊。然而，基于生長(zhǎng)激素完全缺乏的患兒骨齡片影像所建立的影組學(xué)模型能相對(duì)較好地區(qū)分CGHD與非CGHD 患兒。因此，筆者認(rèn)為生長(zhǎng)激素缺乏到一定閾值會(huì)使兒童骨小梁異質(zhì)性產(chǎn)生特征性改變，而該閾值的具體數(shù)值有待進(jìn)一步研究。

本研究尚有一些不足之處。首先，本研究是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，樣本量較小，需要多中心、大樣本研究對(duì)模型的診斷效能進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，由于CGHD 發(fā)病率低，導(dǎo)致樣本量偏低。同時(shí)，ROI的勾畫(huà)受主觀影響較大，不符合組內(nèi)和組間一致性要求的特征較多，在今后的研究中需要考慮更利于穩(wěn)定特征提取的ROI。

綜上所述，基于左手X 線片的影像組學(xué)模型能夠較好地診斷兒童CGHD，為臨床提供了一種無(wú)創(chuàng)、便捷的診斷工具。然而，部分性GHD 和非GHD 患兒的骨小梁異質(zhì)性可能存在一定程度重疊，致使GHD 影像組學(xué)模型的診斷效能較差。