阿柏西普治療不同類型糖尿病黃斑水腫臨床效果及影響因素

張少華，張 超，張 鵬

(1.西安大興醫(yī)院，陜西 西安 710016；2.西安市第三醫(yī)院，陜西 西安 710018)

視網膜病變?yōu)樘悄虿〕Ｒ姴l(fā)癥，患者可由于視網膜毛細血管通透性增強、視網膜屏障功能障礙等因素，致使黃斑水腫(Macular edema，ME)的發(fā)生[1]。糖尿病黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)在糖尿病患者中的發(fā)生率約為7%，是導致糖尿病患者視力損失的重要因素，嚴重者可導致失明，研究發(fā)現(xiàn)，DME可發(fā)生于糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)的任何階段[2]。抗血管內皮生長因子(Vescular endothelial growth factor，VEGF)為治療DME的一線治療方法，能夠有效改善患者視功能，其中阿柏西普屬于常用藥物，可促使ME的消退，并發(fā)癥發(fā)生率低，近年來在DME的治療中應用逐漸廣泛[3]。光學相干斷層掃描(Optical coherence tomography，OCT)為DME診斷、病情評估的常用無創(chuàng)檢查方法，根據(jù)患者OCT特征的差異，目前主要將DME分為3種：彌漫性黃斑水腫(Diffuse retinal thickening，DRT)、囊性黃斑水腫(Cystoidmacularedema，CME)以及漿液性視網膜脫離(Serous retinal detachmen，SRD)。研究發(fā)現(xiàn)，不同類型DME患者在抗VEGF藥物治療后，可由于病理機制的不同，導致臨床療效不一，但不同研究結果具有一定差異[4]。目前關于阿柏西普治療不同類型DME的效果及影響因素研究較少，因此，本研究納入DME患者80例，對此進行了分析，以為不同類型DME患者的治療及預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年1月至2020年12月西安大興醫(yī)院收治的DME患者80例95眼，其中男46例53眼，女34例42眼，平均年齡(61.87±7.68)歲。根據(jù)OCT(德國海德堡Spectralis)檢查結果，確定患者眼DME分型，并據(jù)此分別納入DRT組、DME組和SRD組。DME分型標準[5]：彌漫性黃斑水腫(DRT)：患者視網膜發(fā)生海綿樣腫脹，視網膜內呈現(xiàn)不規(guī)則弱反射。囊性黃斑水腫(CME)：視網膜可見弱反射含積液囊腔，神經上皮增厚。漿液性視網膜脫離(SRD)：黃斑中心凹下呈弱反射，且合并視網膜神經上皮隆起。三組年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)等基線資料比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，具有可比性，見表1。患者均知情同意，本研究經審查符合《赫爾辛基宣言》。病例納入標準：均經OCT、眼底檢查等，確診為DME[6]；2型糖尿病；精神和認知功能正常者；黃斑中心凹視網膜厚度(Central macular thickness，CMT)>250 μm；接受隨訪。排除標準：非糖尿病所致黃斑水腫；伴青光眼、葡萄膜炎等其他影響視功能疾病；血糖控制不佳；屈光間質混濁明顯；眼部手術史；肝腎等臟器功能嚴重障礙；無法配合眼底等檢查者；近期接受糖皮質激素等其他治療；惡性腫瘤；伴其他視網膜病變；過敏體質；不耐受治療者。

表1 三組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 所有患者均完善裂隙燈、OCT等術前眼部檢查，充分散瞳后，行眼部表面麻醉，開瞼后，分別采用5%聚維酮碘、生理鹽水沖洗結膜囊，隨后于顳上距角膜緣后約3.5 mm處行阿柏西普(注冊證號S20180010， 40 mg/ml)玻璃體腔注射，2 mg/次，拔針后對穿刺點進行按壓，使用左氧氟沙星眼用凝膠(國藥準字H20040234)涂抹后包扎。術后常規(guī)使用抗生素進行抗感染治療。每月1次，連續(xù)注射3次。隨后若患者BCVA減少至Snellen視力表20/40以下，ME復發(fā)或CMT提高≥100 μm，則再次注射。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效比較：對三組治療有效率進行分析，其中療效評價標準[7]：顯效：治療后，視力增加≥5行，未見視網膜滲漏，ME明顯減輕或消失；有效：治療后，視力增加1～4行，視網膜滲漏、ME減輕；無效：未達上述標準者。

1.3.2 治療不同時間的眼部參數(shù)比較：觀察三組治療前，治療1、3、6和12個月時的最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)、CMT。其中CMT檢查使用OCT進行水平線性掃描，參數(shù)如下：模式：512×496，區(qū)域6 mm×6 mm，深度1.9 mm，CMT為患者視網膜色素上皮層(RPE)外側與神經上皮層間的距離。

1.3.3 治療前后BCVA、CMT的改變量比較：觀察三組治療前和治療12個月時BCVA、CMT的改變量。

1.3.4 阿柏西普注射次數(shù)：觀察三組隨訪12個月過程中患者的阿柏西普注射次數(shù)。

1.3.5 影響DME患者阿柏西普治療效果的危險因素分析： 收集患者的臨床資料，根據(jù)治療效果分為有效組和無效組，并比較兩組的臨床資料，以及使用二元Logistic回歸分析影響DME患者對阿柏西普治療反應的危險因素。其中臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、DME類型、基線CMT、基線BCVA、增生型DR、橢圓體(EZ)中斷、外界膜(ELM)中斷。其中EZ/ELM中斷均使用OCT檢查進行。

2 結 果

2.1 三組患者治療效果比較 DRT組的治療有效率明顯高于SRD組(P<0.05)。CME組治療有效率與DRT組、SRD組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 三組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 三組患者治療不同時間BCVA比較 治療1、3、6及12個月，DRT組、CME組以及SRD組的BCVA均高于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療前和治療1、3、6、12個月，DRT組BCVA均高于SRD組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療1個月和12個月，DRT組BCVA均高于DME組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前和治療1、3、6、12個月，CME組和SRD組BCVA比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 三組患者治療不同時間BCVA比較

2.3 三組患者治療不同時間CMT比較 治療1、3、6以及12個月，DRT組、CME組以及SRD組的CMT均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療前和治療后1、3、6、12個月，DRT組CMT均低于SRD組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療1、3、6、12個月，DRT組CMT均低于CME組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療前和治療后1、3、6、12個月，CME組CMT均低于SRD組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 三組患者治療不同時間CMT比較(μm)

2.4 三組患者治療前后BCVA、CMT改變量比較 DRT組BCVA改變量高于SRD組，CMT改變量高于CME組和SRD組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。CME組和SRD組的BCVA、CMT改變量比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 三組患者治療前后BCVA、CMT改變量比較

2.5 三組患者隨訪期間阿柏西普注射次數(shù)比較 DRT組阿柏西普注射次數(shù)(5.23±0.53)次，CME組為(5.40±0.51)次，SRD組為(6.34±0.49)次。SRD組阿柏西普注射次數(shù)高于DRT組和CME組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。DRT組和CME組阿柏西普注射次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 有效組和無效組臨床資料比較 有效組和無效組年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、基線CMT、基線BCVA、增生型DR比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。有效組DME類型、EZ中斷、ELM中斷與無效組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.7 DME患者阿柏西普治療效果影響因素分析 將DME類型、EZ中斷、ELM中斷作為自變量，治療效果作為因變量進行二元Logistic回歸分析，賦值方法：DME類型(DRT=0，CME=1，SRD=2)，EZ中斷(是=1，否=0)，ELM中斷(是=1，否=0)，治療無效(是=1，否=0)。結果發(fā)現(xiàn)，DME類型、EZ中斷、ELM中斷均為影響DME患者阿柏西普治療效果的獨立危險因素(均P<0.05)。見表6。

表6 DME患者阿柏西普治療效果影響因素分析

3 討 論

我國糖尿病患者高居世界各國首位，患者達1.3億，其中DR在糖尿病患者中的發(fā)生率達35%，為主要并發(fā)癥之一[8]。研究發(fā)現(xiàn)，DR患者視網膜的缺氧等病變可促使VEGF水平增加，誘導血管內皮損傷，使視網膜內屏障受損，導致血管通透性增加；可影響視網膜色素上皮細胞的連接，使?jié)B漏增加，導致視網膜外屏障損傷，進而促使DME的發(fā)生、發(fā)展[9]。阿柏西普等抗VEGF藥物為治療DME的常用方法，能夠減輕VEGF水平，促使患者視網膜內屏障(iBRB)和視網膜外屏障(oBRB)功能的修復，還可抑制眼內炎癥因子的釋放，減輕視網膜水腫，且半衰期長[10]。然而仍有部分患者療效不明顯，使注射次數(shù)增多，進而可明顯加重患者的經濟負擔和心理壓力[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型DME患者經抗VEGF藥物治療后，療效、預后等均具有一定差異[12]。但是目前的研究多集中于雷珠單抗和康伯西普等抗VEGF藥物，關于阿柏西普對不同類型DME的療效仍需深入研究。通過明確阿柏西普治療不同類型DME的效果及影響因素，可為臨床中阿柏西普的應用提供參考。

本研究中，治療1、3、6以及12個月，DRT組、CME組以及SRD組的BCVA、CMT均優(yōu)于治療前，提示阿柏西普治療DME的效果確切。這可能是由于VEGF-A、胎盤生長因子等因子水平的提高均可促使視網膜毛細血管通透性的提高，阿柏西普能夠多靶點結合上述因子，減輕血管通透性，且具有良好的抗新生血管效果，進而達到對DME的治療作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12個月，DRT組BCVA均高于CME組和SRD組，CMT均低于CME組和SRD組，CME組CMT低于SRD組，DRT組BCVA改變量高于SRD組，CMT改變量高于CME組和SRD組，且SRD組的阿柏西普注射次數(shù)均明顯較高。提示對于DRT患者，注射次數(shù)較低即可獲得良好的治療效果，SRD組注射次數(shù)較高，且更易于產生較差的治療反應。

但是目前關于抗VEGF藥物治療不同類型DME的效果具有一定爭議。李璐希等[14]的研究則發(fā)現(xiàn)，康伯西普治療下，不同類型DME患者BCVA、CMT均發(fā)生明顯改善，其中DRT、CME患者的改善情況均明顯優(yōu)于SRD患者。鄭華賓等[15]分析了康伯西普對白內障術后不同類型DME的治療效果，該研究選擇1+PRN方法進行治療，并進行了為期12個月的隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，治療前，不同類型DME患者的BCVA、CMT比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療3個月后，患者的BCVA、CMT逐漸穩(wěn)定，DRT組和CME組患者BCVA、CMT均優(yōu)于SRD組，且SRD組的注射次數(shù)明顯偏多。提示與DRT和CME相比，SRD患者經康伯西普治療后可能具有較差的治療反應。徐心雨等[16]的研究則認為，玻璃體腔內注射雷珠單抗后，不同類型DME患者的BCVA、CMT均發(fā)生明顯改變，尤其是合并激光光凝治療，其中DRT改善最好。上述研究均與本研究結果相似，提示與DRT相比，SRD患者經抗VEGF藥物治療后的效果較差。

然而張怡等[17]對DME患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然治療前SRD組患者BCVA和CMT更差，但是康伯西普治療后，其形態(tài)學和CMT改變更佳，治療后3個月患者CMT低于CME和DRT患者；DRT患者雖然基線下的BCVA和CMT較好，但是形態(tài)學反應最低。也有研究認為，SRD和非SRD DME患者雷珠單抗治療前后的BCVA、CMT以及二者改變量比較，差異均無統(tǒng)計學意義[18]。上述結果間的差異可能與樣本選擇、隨訪時間、樣本量、治療方法等的不同引起。

本研究發(fā)現(xiàn)，DME類型為影響DME患者阿柏西普治療效果的獨立危險因素。這可能是由于DRT被認為屬于ME發(fā)展早期，主要病理機制為VEGF水平升高，發(fā)生由繆勒氏細胞異常所致的iBRB損傷，使血管通透性提高所致，在此過程中，患者并未發(fā)生囊性改變，因此治療后的BCVA和CMT恢復情況較好[19-20]。對于CME患者，由于VEGF、炎癥因子等的影響使繆勒氏細胞損傷加重導致液化壞死，致使內核層等處液體擴散至中央?yún)^(qū)，出現(xiàn)囊性空洞，使iBRB損傷進一步加重。SRD患者主要是因視網膜炎癥因子持續(xù)高水平以及缺氧缺血，累及RPE功能，使液體轉移受限，促使液體大量聚集于視網膜外層，且對EZ/ELM產生較大影響。目前認為，SRD患者的病理機制不僅僅為VEGF水平的增高，還與RPE功能異常相關，因此經阿柏西普治療后SRD患者ME雖然減退，但是術前、術后不同時間患者BCVA、CMT的恢復仍然有限，使注射次數(shù)率增加。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，EZ/ELM中斷為影響DME患者阿柏西普治療效果的獨立危險因素，其中EZ屬于高視敏度區(qū)域，其內含有豐富的感光細胞，EZ損傷提示視網膜能量代謝異常，與光感受器的功能明顯相關。ELM可抑制視網膜內蛋白等大分子的轉移，具有大分子屏障的作用。目前認為，EZ/ELM中斷可促使VEGF水平的上升以及視網膜液體聚集，進而促使CMT水平的提高，增強視力損傷，參與至DME的發(fā)生和發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，雖然通過抗VEGF治療可減輕EZ/ELM中斷，但是療效有限。

綜上所述，阿柏西普可明顯改善不同類型DME患者的BCVA和CMT，其中DRT患者更易于獲得較好的治療反應，且注射次數(shù)更少。合并SRD、EZ中斷、ELM中斷的DME患者在阿柏西普治療后獲得較差療效的風險更高。