帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療Ⅱ、Ⅲ期食管癌臨床療效

張新偉，王瑞潔，張 曦，呂衛東，宋養榮，雷光焰，強 準

(1.陜西省腫瘤醫院胸外科，陜西 西安 710061;2.西安市東方醫院，陜西 西安 710043)

食管癌是一類來源于食管上皮細胞的惡性腫瘤。全球每年約有近40萬食管癌新增病例發生，占總癌變病例的4.1%[1]，我國食管癌發病率位居國內惡性腫瘤第5位，病死率位居第4位[2]。化療聯合手術切除為目前臨床治療食管癌的主要方案，其中新輔助化療是以縮小腫瘤病灶體積，殺滅不可見轉移細胞，提高惡性腫瘤局部治療可能性和效果的全身性化療方案[3]。奈達鉑和白蛋白結合型紫衫醇分別為臨床應用較多的第三代鉑類和紫杉醇類化療藥物，兩者聯合用于晚期食管癌一線治療中具有良好臨床效果[4]。然部分患者因對化療藥物敏感性差，導致新輔助化療藥物的腫瘤殺傷作用不明顯，從而影響手術效果和患者遠期生存率[5]。帕博利珠單抗是一種人源化的免疫球蛋白G-4(Immunoglobulin G，IgG-4)抗體，通過阻斷程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)與其配體(PD-1 ligand，PD-L1)通路，增強機體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用[6]。報道顯示，帕博利珠單抗聯合鉑類藥物化療能有效改善PD-L1陽性、綜合陽性評分(Composite positive score，CPS)≥10分的晚期食管鱗狀細胞癌患者總生存期(Overall survival，OS)和無進展生存期(Progression free survival，PSF)[7]，但關于其用于Ⅱ、Ⅲ期食管癌新輔助化療中的應用效果如何，目前尚缺乏確切結論。鑒于此，本研究對帕博利珠單抗與奈達鉑、白蛋白結合型紫衫醇聯合用于Ⅱ、Ⅲ期食管癌的臨床效果進行了觀察分析，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年12月在本院接受治療92例食管癌患者為研究對象。病例納入標準：經影像學和細胞、組織病理學檢查，結合臨床表現確診[8]；無手術、放化療、靶向治療史；臨床病理分期Ⅱ、Ⅲ期；卡氏功能狀態(Karnofsky Performance Status，KPS)評分≥60分[9]；無化療禁忌證。排除標準：合并血液系統或自身免疫系統疾病；合并嚴重心肝腎肺等器質性病變；合并神經類疾病而無法配合治療或因其他原因拒絕接受治療；預計生存時間不超過3個月；確診為食管出血、穿孔等病變；受各種內外原因無法完成隨訪。隨機數字表法將納入者分為對照組和觀察組各46例。對照組男29例，女17例；年齡38～74歲，平均(56.70±7.95)年；病理分期：Ⅱa期5例，Ⅱb期14例，Ⅲ期27例；病例分型：鱗狀細胞癌44例，腺癌12例。觀察組男30例，女16例；年齡39～76歲，平均(57.91±8.06)年；病理分期：Ⅱa期7例，Ⅱb期10例，Ⅲ期29例；病例分型：鱗狀細胞癌46例，腺癌10例。兩組上述資料間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑模式的新輔助化療，其中白蛋白結合型紫杉醇(國藥準字H20080338)于開始化療第1天和第8天，按照130 mg/m2的劑量靜脈滴注30 min，第1天白蛋白結合型紫杉醇滴注完畢后靜脈滴注奈達鉑(國藥準字H20050563)，按照70 mg/m2的劑量靜脈滴注60～90 min，每21 d為1個療程。用藥期間密切觀察監測患者生命體征，并通過輸注5 mg托烷司瓊(國藥準字H20060470)預防胃腸道反應。患者化療用藥至疾病進展或毒性無法耐受時截止，最多治療8個療程，結束后臨床效果達到穩定以上者，服用替吉奧(國藥準字H20100135)進行維持性治療，劑量40～60 mg/次，2次/d。每個化療療程開始前復查患者血常規及肝腎功能，對于出現3或4級骨髓抑制者，立即使用粒細胞集落刺激因子(Granulocytecolony stimulating factor，GSF)進行支持治療，若患者出現4級化療不良反應，則下個療程所用化療藥物劑量減少20%～25%。觀察組在對照組基礎上，于化療開始第1天靜脈滴注帕博利珠單抗[MSD Ireland (Carlow)，注冊證號S20180019]，劑量200 mg/(次·d)，1次/療程。

1.3 觀察指標 ①統計兩組化療周期、GSF使用人數和化療藥物劑量減少次數；②統計兩組治療期間不良反應發生情況；③以門診、電話、網絡或上門等形式對患者進行隨訪，記錄兩組OS，隨訪截止時間為2021年12月31日。

1.4 療效評估標準 參照改良版實體瘤療效評價標準，評估兩組臨床治療效果：完全緩解(Complete response，CR)，所有靶向病灶均未出現動脈期增強；部分緩解(Partial response，PR)，所有靶向病灶增強動脈期掃描直徑縮小≥30%；疾病穩定(Stable disease，SD)，靶向治療病灶直徑縮小比例未達到PR標準；疾病進展(Progressive disease，PD)，靶向治療病灶直徑增大20%及以上或出現新的腫瘤病灶[10]。其中CR與PR占納入病例百分比記為客觀緩解率(Objective response rate，ORR)，CR、PR、SD總體占納入病例百分比記為疾病控制率(Disease control rate，DCR)。

2 結 果

2.1 兩組患者化療用藥情況比較 見表1。與對照組比較，觀察化療周期、GSF使用人數和化療藥物劑量減少次數均明顯減少(均P<0.05)。

表1 兩組患者化療用藥情況比較

2.2 兩組患者臨床效果比較 見表2。與對照組比較，觀察組CR、ORR及DCR占比明顯增大，PD和SD占比明顯減小(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床效果比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應情況比較 見表3。兩組治療期間主要不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者不良反應情況比較[例(%)]

2.4 兩組隨訪結果比較 見圖1。兩組患者均完成隨訪，對照組OS中位生存時間(20.00±2.48)個月(95%置信區間：15.132～24.868)，觀察組OS中位生存時間(30.00±3.67)個月(95%置信區間：22.804～37.196)。兩組OS中位生存時間比較差異具有統計學意義(χ2=4.753，P<0.05)。

圖1 兩組食管癌患者生存曲線

3 討 論

食管癌起病隱匿，早期臨床癥狀無明顯特征，容易與其他疾病混淆，多數患者確診時病情已進入中晚期[11]。中晚期食管癌患者預后較差，3年生存率29.55%～50.00%，生存期短[12]。新輔助化療能明顯抑制腫瘤細胞增殖，降低腫瘤病理分期，控制微小病灶轉移[13]。紫杉醇類與鉑類抗癌藥物聯合是國內外癌癥指南中推薦使用的食管癌治療方案。奈達鉑是中晚期癌癥化療中應用較廣的鉑類抗癌藥物，通過抑制DNA復制，發揮抗癌作用，對多種實體瘤均有效；白蛋白結合型紫杉醇是紫杉醇脂質體與白蛋白的結合體，克服了紫杉醇不溶于水的難題，降低了紫杉醇毒性，增強其長效性，可促進微管聚合，穩定微管結構，從而誘導腫瘤細胞凋亡[14]；兩者聯合用于食管癌新輔助化療中，可獲得較好臨床治療效果[15]。然仍有部分患者接受紫杉醇類與鉑類聯合治療后仍未獲得預期效果。

近年來，隨著免疫治療類藥物的開發和利用，多種適用于食管癌治療的PD-1單抗類藥物被推薦使用，其中包括帕博利珠單抗[16]。臨床報道顯示，中晚期食管癌術前順鉑與培美曲塞新輔助化療中聯合使用帕博利珠單抗，有助于下調腫瘤標志物表達，提高患者ORR和手術切除率，改善患者生活質量[17]。骨髓抑制是化療中常見的不良反應，骨髓抑制后會出現血細胞減少，容易引發感染、貧血、頭暈、乏力等不適癥狀，甚至引發消化出血及腦出血等[18]，需要給予GFS治療以促進血象恢復。本研究將帕博利珠單抗與白蛋白結合型紫杉醇、奈達鉑聯合用于Ⅱ、Ⅲ期食管癌治療中，結果顯示，觀察化療周期、GFS使用人數和化療藥物劑量減少次數均明顯減小(均P<0.05)。提示Ⅱ、Ⅲ期食管癌治療中聯合使用帕博利珠單抗于新輔助化療能有效縮短化療周期，從而降低骨髓抑制和重度不良反應發生率。觀察組CR、ORR及DCR明顯大于對照組，隨訪中位數生存時間明顯長于對照組(均P<0.05)。表明帕博利珠單抗與新輔助化療聯合能顯著增強Ⅱ、Ⅲ期食管癌臨床治療效果，延長患者遠期生存時間，與陳婧等[17]報道結果存在相似處，且ORR略高于陳婧報道的用藥方案。

雖然，諸多臨床研究證實免疫治療聯合靶向化療能有效增強惡性腫瘤臨床治療效果[19]，但需重點關注聯合治療所帶來的不良反應。研究證實，免疫治療相關不良反應通常包括腹瀉、皮疹、甲狀腺功能異常、肝腎功能異常、神經系統和內分泌異常異常等[20-21]。本研究中兩組患者均存在較高脫發、疲勞、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、食欲減退、外周神經病變等常見不良反應，但不良反應均以輕度為主，且兩組主要不良反應發生率比較差異并無統計學意義(P>0.05)。證實了帕博利珠單抗與新輔助化療聯合使用具有良好安全性。這可能由與兩方面原因導致：一方面，治療中若出現4級嚴重不良反應，則會停止或減少化療藥物劑量，從而較少不良反應發生率，降低不良反應程度；另一方面，帕博利珠單抗已存在較高不良反應誘發風險，從而使得兩組不良反應發生情況間并未出現明顯差異。

綜上所述，Ⅱ、Ⅲ期食管癌新輔助化療過程中聯合使用帕博利珠單抗，能有效縮短化療周期，減少骨髓抑制，增強臨床治療效果，延長生存時間，且安全性可靠。然受樣本量限制，關于該治療方案對鱗狀細胞癌與腺癌治療效果是否存在差異，仍有待后續進行深入分析。