化療誘導周圍神經毒性的中西醫治療進展

倪 雪 孫 濤

1.遼寧中醫藥大學(遼寧 沈陽 110000);2.遼寧省腫瘤醫院(遼寧 沈陽 110000)

化療藥是治療惡性腫瘤的常用藥物之一,通過給予患者化學藥物殺滅與抑制腫瘤細胞,從而達到治療效果。但由于化學藥物藥效過強,通常會對患者自身的正常細胞造成殺傷,引起患者出現各種不良反應。常見的化療藥物有蛋白酶體抑制劑、紫杉烷類、長春花堿類、鉑類。化療誘導的周圍神經病變(CIPN)是化學治療過程中常見的不良反應,主要癥狀為手腳麻木、刺痛、肌肉痙攣等[1-2]。研究發現,CIPN癥狀輕重及持續時間與藥物在體內蓄積量相關。嚴重者在化療結束后3～6個月依然有慢性、持續性發作。周圍神經系統缺少血腦屏障是CIPN產生的主要原因,大量藥物蓄積在背根神經節感覺神經元、施萬細胞等處,誘發細胞變性、凋亡。氨磷汀、加巴噴丁等是治療CIPN的常用藥,雖有緩解效果但長期服用伴有嗜睡、疲勞等副作用。近幾年,中醫治療CIPN的效果得到肯定,中醫藥療法在緩解癥狀的同時能夠將副作用降到最低。本文現將CIPN的產生機制及治療藥物進行總結,為臨床用藥提供參照。

1 西醫對CIPN病機的認識及治療

1.1離子通道異常 疼痛信號傳遞依賴電壓門控離子通道和受體門控離子通道。周圍神經損傷后離子通道異常,導致Na+、Ca2+等疼痛相關遞質釋放出現變化。線粒體是Ca2+轉運的主要細胞器,Ca2+穩態對ATP合成、細胞凋亡、胞質內鈣信號調節有重要意義。奧沙利鉑代謝產物草酸根離子通過與Ca2+鰲合形成沉淀阻滯Na+內流[3],延長動作電位不應期,從而誘導感覺功能異常;長春新堿能夠干擾線粒體上的Ca2+轉運體[4],使離子堆積在細胞質內,引發神經膠質細胞損傷、神經遞質分泌增加;硼替佐米的致病機制尚無定論,但同樣與Ca2+平衡失調有關[5]。電壓門控鈉離子通道參與疼痛信號的傳遞,且廣泛分布于周圍神經系統。其中,Nav1.6高表達與背根神經節炎癥產生密切相關。研究顯示[6],奧沙利鉑能夠上調大鼠背根神經節Nav1.6mRNA及其蛋白質的表達,誘導神經細胞敏化,產生CIPN。

加巴噴丁是具有抗痙攣、鎮痛功效的藥物。局部噴涂10%加巴噴丁凝膠可有效調節電壓依賴性鈣通道alpha(2)delta-1亞基表達,從而阻滯神經突觸末梢Ca2+釋放,緩解機械痛敏癥狀[7-8],但部分患者表示長期服用加巴噴丁,易伴隨嗜睡、疲勞的伴隨癥狀。鉀通道活性與靜息電位相關,抑制鉀通道活性能夠增加神經細胞異位放電頻率,誘發慢性炎癥。王江栓[9]等研究結果證實,鉀離子興奮劑能夠緩解奧沙利鉑導致的痛閾下降的病理表現,顯著提高大鼠的機械痛及冷痛閾值。

1.2線粒體損傷 線粒體參與調節機體ATP生成、凋亡信號通路、活性氧產生等功能。周圍神經系統中,線粒體為軸突運輸和側突芽生作用提供能量,線粒體能量代謝異常時,軸突運輸中斷、神經細胞凋亡。mPTP(mitochondrial permeability transition pore,線粒體通透性轉換孔)是線粒體內外膜之間的蛋白復合體,mPTP異常開放導致ATP減少、活性氧增加、線粒體腫脹及空泡化。紫杉醇[10-12]通過結合β-微管蛋白激活mPTP及caspase-8、caspase-3信號通路,誘導細胞色素C釋放,進而啟動細胞凋亡程序。奧沙利鉑與其他鉑類藥物相似,能夠與線粒體DNA結合形成加合物。由于線粒體缺乏核苷酸修復機制,故線粒體的轉錄翻譯、ATP生成、氧化還原功能均受到影響[13-14]。Marullo等[15]結果也證實,肺癌患者接受順鉑治療后,線粒體腫脹明顯,活性氧數量較對照組顯著增加。

氨磷汀、α-硫辛酸是細胞抗氧化劑。氨磷汀通過抑制Fas/FasL信號通路提高機體痛閾、降低細胞鉑蓄積量[16]。α-硫辛酸是二硫醇化合物,抑制氧化應激產物生成的同時促進維生素C、谷胱甘肽等抗氧化劑產生。研究顯示[17],在硼替佐米或奧沙利鉑化療前注射α-硫辛酸,能夠顯著降低血漿中羧甲基賴氨酸含量,使患者冷超敏反應得到緩解。Price TJ等[18-20]研究發現,對紫杉醇誘導的CIPN,α-硫辛酸對超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等含量同樣具有調節作用。

1.3炎性刺激 巨噬細胞具有破壞受損組織、啟動修復過程的作用。研究表明,在受損的周圍神經中,背根神經節、施萬細胞處存在大量巨噬細胞長期浸潤。紫杉醇能夠介導M1型巨噬細胞分泌趨化因子、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1β、白介素-6等炎性介質誘導神經敏化[21]。同時,朗格漢斯細胞也是紫杉醇、長春新堿的作用靶點,增加一氧化氮釋放量,活化神經膠質細胞,引發CIPN產生。NF-κB是免疫應答過程的關鍵因子,由粘附因子、細胞因子激活后參與Bcl2 家族調控的細胞凋亡。研究證實,紫杉醇[22-23]通過上調大鼠脊髓中腫瘤壞死因子-α、NF-κB表達含量,誘導表皮內神經纖維受損、細胞敏化。

二甲雙胍是雙胍類口服降糖藥,利用腺苷單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)調控血糖[24],AMPK是能量感應激酶,參與細胞內蛋白質翻譯、線粒體代謝等。臨床研究發現[25-26],將使用奧沙利鉑治療的患者隨機分為兩組,治療組每日口服二甲雙胍500mg/kg,治療組手足疼痛癥狀較對照組得到明顯緩解。

度洛西汀[27]為去甲腎上腺素再攝取抑制劑,是美國醫學會唯一推薦使用的CIPN治療藥物。在奧沙利鉑和紫杉醇誘導的小鼠模型中發現,度洛西汀通過抑制MAPK信號通路阻止NF-κB 易位進入細胞核,減少TNF-α等細胞促炎因子生成,進而減輕炎癥反應。

2 中醫對CIPN病機的認識及治療

CIPN在古籍中無明確病名記錄,但因癥狀與“痹”“萎”證十分相似,因此可參照痹證的治療方法防治CIPN。醫典中“痹癥”相關記載有:“容氣虛則不仁,衛氣虛則不用”、“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者,有因血虛不能榮養筋肉,以致經隧澀而作麻木者”,可見“痹癥”的主要病機為氣虛血瘀不容四末。結合CIPN的具體癥狀,CIPN又可歸屬于“血痹”范疇。張仲景在《內經》中已提出黃芪桂枝五物湯化裁作為血痹治療用藥。在現代臨床研究中,各醫家治療CIPN方法各異,但治療原則始終以“虛”“寒”“瘀”為主?，F將相關文獻與臨床常用藥相結合,分類進行總結。

2.1內治法

2.1.1 牛車腎氣丸(GJG) 牛車腎氣丸由地黃、附子、牛膝等藥組成,有溫陽通脈,益氣生津之效?，F代醫學研究發現,桂皮、牡丹皮通過抑制NF-κB、COX-2等炎性因子生成來改善神經功能、調節脂類代謝。在奧沙利鉑誘導的CIPN治療中[28-29],GJG通過降低TRPM8和TRPA1 mRNA表達減輕機體冷超敏反應,在重復使用時,可緩解坐骨神經變性、髓鞘纖維密度降低的病理表現。此外[30-31],接受紫杉醇化療的患者每日口服GJG后,CIPN發生率也顯著降低,治療組神經毒性發生率僅為39.3%。GJG是傳統漢方藥,因其組方復雜藥理機制尚不清晰,故暫無確切的使用標準。但GJG能夠抑制腫瘤壞死因子-α表達及脊髓背角P-38磷酸化,因此可推薦作為治療神經炎癥性疼痛的潛在藥物[31]。

2.1.2 黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝等組成,方中黃芪補表之衛氣、桂枝散寒通痹、芍藥養血和營,是治療神經炎、中風后遺癥的常用方藥。鉑蓄積是奧沙利鉑產生CIPN的主要機制,黃芪桂枝五物湯能有效夠低鉑蓄積相關基因OCT2、ATP7A表達[32],減少細胞內鉑蓄積量。在此基礎上,程小蘭[33]進一步證實,于化療第一天起給予大鼠AC591(黃芪桂枝五物湯提標準取物)灌胃,4周結果表明,AC591通過下調免疫及炎癥相關基因表達緩解大鼠機械痛敏癥狀。此外,背根神經節形態與對照組相比也無明顯變化。同時,臨床研究結果也與上述實驗結果相符,72名患者于化療第一天服用AC591后,1～2級神經毒性發生率僅為25%顯著優于對照組。此外,盛軍章[34]等研究結果表示,當歸四逆湯治療奧沙利鉑導致的CIPN,其治愈率及總有效率均優于黃芪桂枝五物湯。當歸四逆湯與黃芪桂枝五物湯同為桂枝湯化裁而來,但當歸四逆主治寒凝血虛導致的肌膚不仁,與主治氣虛的黃芪桂枝五物湯側重不同。因此,在臨床用藥時應結合患者的脈象、舌象等癥候辨證施治,不可一概而論。

2.1.3 補陽還五湯 補陽還五湯由黃芪、桃仁、紅花等組成。方中黃芪為君當歸為臣,二者合用可以補氣化瘀而不傷本,紅花、地龍為通絡之藥,諸藥合用能夠益氣止痛、活血化瘀。現代藥理研究表明[35],黃芪多糖通過調節糖脂代謝,抑制炎癥產生;黃芪甲苷能夠增強神經的脫髓鞘作用,進而上調神經傳導速率。當歸[36]是補血良藥,適用于血虛血瘀導致的跌撲損傷。其中,當歸多糖具有抗凝血作用,能夠修復損傷細胞、抑制四氧嘧啶導致的血糖異常。張振[37]將87例患者隨機分為兩組,治療組于紫杉醇化療第一天使用補陽還五湯,4周結果顯示,治療組CIPN發生率顯著低于對照組,分別為18.2%和34.9%。朱飛波等[38]研究結果同樣證實,患者服用補陽還五湯后,中醫癥狀積分、神經毒性分級及疼痛評分均明顯降低,提示補陽還五湯能夠有效緩解硼替佐米導致的CIPN癥狀。

3.2外治法

3.2.1 艾灸、熏洗 中醫理論認為化療藥性寒易損傷人體氣血,可以通過艾灸與熏洗散寒通經、促進機體循環。賀菊芳[39]等將使用奧沙利鉑化療的60例患者隨機分為兩組,對照組隔日肌注甲鈷胺,治療組在上述給藥基礎上取上肢痹痛的常用穴內關、合谷、曲池每日艾灸,并使用艾鹽包熱敷上肢靜脈輸液后肢體,1療程結果顯示,治療組神經毒性分級及肢體疼痛評分均顯著低于對照組。郭海麗[40]用甲鈷胺片聯合艾灸、黃芪桂枝五物湯緩解奧沙利鉑誘導的CIPN,總有效率可達92%。熏洗是將熱和藥同時作用于機體,使藥物在黏膜層發揮功效?，F代藥理研究表明,淫羊藿苷及川芎多糖通過抑制Nrf2生成緩解神經炎癥[41];紅花中的紅花黃色素通過降低環氧合酶-2蛋白表達水平以減輕炎癥反應,紅花多糖激活NF-κB信號通路后,上調細胞因子增加機體免疫力[42-43]。戴慧[44]將60例紫杉醇治療的患者隨機分為兩組,治療組在口服甲鈷胺基礎上聯合以紅花、川芎為主的熏洗方治療,結果顯示,治療組總有效率高達93.3%顯著高于對照組。潘傳芳[45]也證實,與甲鈷胺單用相比,聯合熏洗方在降低中醫癥狀積分、提高神經傳導速度方面效果均顯著。然而,黃征宙[46]使用蠲痹湯浸泡雙足21天后,運動神經功能無明顯改善,疑似與組方復雜、體機制尚不清晰且浸泡周期較短有關。

3.2.2 針刺 中醫古有“治痿獨取陽明者,五臟六腑之海,主潤宗筋”之說。陽明經多氣多血且循行于四肢,因此各醫家多取陽明經穴治療CIPN。神經元存活依賴于神經營養因子。針灸陽明經穴能夠調節P13K/Akt和MEK/ERK1/2信號通路,使腦源性神經因子基因含量增加,進而保護神經細胞[47]。巫燕芬[48]等研究證實,足陽明胃經、手陽明大腸經是取穴頻率最高的經脈。其中,曲池、合谷為手陽明大腸經的合穴及原穴,是經氣匯聚之所;足三里是胃經保健要穴,具有補中益氣的功效,針刺足三里能夠降低TRPV1活動度以改善紫杉醇帶來的手足疼痛[49-50];而對于已出現CIPN癥狀的患者,針刺八風穴可有效預防高級別神經毒性的發生,八風穴穴居指縫,能夠激發經氣、活血化瘀,有效改善CIPN導致的足趾麻木。電針是傳統針刺與電療的結合,能夠加強局部刺激、激發經氣。彭飛鼎[51]將60例感覺障礙患者隨機分為兩組,治療組給予電針治療,對照組口服甲鈷胺片,研究結果顯示,治療組疼痛閾值得到顯著增高。針灸是中醫治療體系的主要方法,通過激發經絡之氣促進自身調節、緩解病理癥狀。2007年美國醫師學會在肺癌臨床治療指南中也提出,針灸可作為緩解癌痛、治療神經系統病變的補充療法。因此,單一針刺或針刺聯合其他治療方法可作為治療CIPN的輔助手段進行推廣。

4 總結與展望

CIPN為惡性腫瘤治療中的常見副作用之一,是近幾年腫瘤領域的新熱點。CIPN病理機制復雜,年齡、既往神經病史、基因等都是潛在的致病因素。目前,臨床上防治CIPN的藥物多為離子通道調節劑、神經遞質調節劑等,療效尚可,但副作用明顯。美國醫學會ASCO指南針對已經發生的CIPN,推薦度洛西汀為臨床用藥。近年來,中醫藥治療CIPN的療效得到廣泛認可,其“簡便廉驗”的特點,使患者經濟負擔更小、治療的依從性更佳。但目前,現有的中醫藥臨床研究仍然存在諸多不足。一是,缺少大樣本多中心的隨機、雙盲實驗。臨床多為小樣本、單中心研究,整體實驗設計不夠嚴謹。二是,針灸治療缺少統一的取穴標準及治療頻率。三是,CIPN證型分類不夠清晰,不同化療藥導致的神經毒性證型是否一致的問題有待于規范統一。目前,各醫家治療CIPN多以中藥復方為主,組方復雜,今后應借助基因組學、代謝組學的研究基礎,進一步探討各藥物之間的作用機制及可能的治療靶點,以期為臨床用藥提供更多的選擇。