納洛酮與舒芬太尼混合輸注在老年患者胃食管反流病射頻手術的應用

王 維，盧 燕，初 陽，李冠華，馬 濤

胃食管反流病是指胃、十二指腸內容物反流進入食管引起的燒心、反酸等癥狀或組織損害[1]。胃鏡下射頻治療是胃食管反流病的治療手段之一，目前火箭軍特色醫學中心該類手術麻醉藥物為丙泊酚，而舒芬太尼通常作為輔助鎮痛藥物按固定劑量在術前給予，術中一般不做追加[2]，該麻醉效果可靠但丙泊酚可引起老年患者較大血壓波動[3]。非心臟手術患者術中平均動脈壓低于65 mmHg 或者低于基線血壓20%可以增加心肌和腎臟缺血等不良事件的發生率[4]。低劑量的納洛酮可以對抗阿片類藥物的不良反應且不影響鎮痛效果[5-6]，一項隨機對照研究顯示：低劑量納洛酮聯合舒芬太尼用于自控式鎮痛泵可以獲得更好的鎮痛效果和減少止痛藥物的追加[5]。本研究擬觀察舒芬太尼與小劑量納洛酮混合持續輸注是否可以通過增加鎮痛效果進而減少丙泊酚的使用，為老年患者胃食管反流病射頻手術提供更好麻醉效果及血流動力學穩定性。

1 材料和方法

1.1 病例選擇 根據基礎血壓波動20%有統計學意義，得以計算每組最小樣本量n=28，共納入2019年6 月-2021 年6 月在火箭軍特色醫學中心行胃食管反流病射頻治療老年患者120 例。其中納入標準：①擬行全麻下胃食管反流病胃鏡下射頻治療患者；②美國麻醉醫師學會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級1～2 級，年齡≥65 歲。排除標準：①長期服用鎮痛藥；②對試驗所需藥物過敏；③酗酒；④嚴重心肺器質性病變；⑤支氣管舒張試驗陽性合并哮喘病患者。該臨床試驗獲得了火箭軍特色醫學中心倫理委員會的批準(KY2018023)。在向患者充分解釋本研究的目的和風險后，患者簽署了書面知情同意書并同意加入本研究。納入結果統計：男性56 例，女性64 例；年齡65～73 歲；BMI 15.02～30.04 kg/m2。

1.2 分組與麻醉方法 120例老年患者按照隨機數字表隨機分為2 組：舒芬太尼和納洛酮混合液泵注組(S+N 組，n=60)、舒芬太尼組(S 組，n=60)。所有患者均按照常規進行術前禁食水，無麻醉前用藥。

麻醉誘導：順式阿曲庫銨（0.15 mg/kg IV）、丙泊酚（1.5 mg/kg IV）、短效阿片類藥物瑞芬太尼（1 μg/kg IV）。監測項目包括心電圖、血氧飽度、有創血壓監測、BIS監測、呼末二氧化碳濃度。

術中維持：全憑靜脈麻醉，未使用吸入麻醉藥。（S+N）組患者靜脈泵注舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批號91A10211）與納洛酮(成都天臺山制藥，批號11190601)混合液（50 μg 舒芬+400 μg 納洛酮+0.9%氯化鈉至50 mL）,泵注速度設置為15 mL/h；S 組持續泵注舒芬太尼溶液（1 μg/mL）,速度15 mL/h。食道射頻手術部分緊鄰心臟，食道局部溫度升高對心率和心律會產生影響[7]。通過多年的臨床觀察我們發現，該類手術麻醉深度不夠時首先表現為心率改變，其中主要變化為心率增加，偶有患者表現為心率減慢。本試驗中，兩組均通過丙泊酚泵注達到鎮靜效果，麻醉深度判斷主要依據心率的改變和體動反應，并結合BIS 值（術中維持在45～60）調整丙泊酚靜脈泵注速度。所有患者的胃鏡治療均由同一組手術醫師完成。

1.3 觀察及評價指標 觀察指標為術中平均動脈血壓低于基線血壓20%的例數和低血壓持續時間大于10 min的病例數[4]。同時記錄手術期間的心率和平均動脈壓（MAP）變化，觀察時間點為：誘導前(T0)、第一次胃鏡時(T1)、射頻開始后10 min(T2)、第二次胃鏡時（T3）、拔管后10 min（T4）記錄各指標。還觀察了術中BIS 值的變化，觀察時間點為：誘導完成后、第一次進胃鏡時、射頻開始時、第二次胃鏡時、射頻完成時。同時還記錄術蘇醒時間(手術完畢至呼之能睜眼的時間)、丙泊酚用量、手術時長、術后1 hVAS評分等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0 軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（（））表示，單因素兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多個時間點重復測量比較采用重復測量方差分析，聯合事后Bonferroni 檢驗；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05（雙側）表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 S 組和S+N 組在年齡、性別、BMI、ASA 分級、高血壓病史例數、二次手術例數、病程、營養不良例數、內科會診例數進行比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

2.2 圍術期監測指標 兩組患者平均動脈壓差異無統計學意義（F=1.189,P=0.278,圖1A），但S+N 組中，有10 例患者術中出現明顯的血壓波動(平均壓較基線值波動大于20%)，S 組有26 例出現血壓波動，兩者事件發生例數比較，差異具有統計學意義(χ2=10.159,P=0.001,表2)。而其中血壓波動持續超過10 min的例數，S+N組和S組分別為6例和12例，兩者比較，差異無統計學意義（χ2=2.353,P=0.125,表2）。比較兩組心率的總體均數差異無統計學意義(F=1.212,P=0.274,圖1B）。

術中S+N 組BIS 值總體均數高于S 組（F=47.663,P＜0.01,圖1C）;S+N 組丙泊酚用量為3.81±0.62 mg/kg/h，S 組丙泊酚用量為4.43±0.67 mg/kg/h，S+N 組的丙泊酚用量少于S 組(t=5.279,P＜0.01,圖1D)與BIS 值變化趨勢相一致。S+N 組蘇醒時長為8.13±1.87 min，S 組為9.73±2.41 min，S+N 組患者蘇醒較快(t=4.063,P＜0.01, 表2)，而S+N 組手術時長(54.53±10.90 min)和S 組(54.90±11.08 min)比較無統計學差異(t=0.184,P=0.854)。 S+N 組術后1 hVAS 評分為1.93±0.91，S 組為2.40±0.89，兩者比較具有統計學意義(t=2.006,P=0.005,表2)。

表2 圍術期相關情況

圖1 圍術期檢測指標圖

2 討論

本研究發現：在胃食管反流病患者行胃鏡下射頻治療中，舒芬太尼+納絡酮合劑組與舒芬太尼組比較，血流動力變化更穩定，蘇醒時間更短，靜脈麻醉藥丙泊酚的用量減少。

胃食管反流病射頻過程中需要在食道滴注生理鹽水進行降溫，射頻成功與否需要通過射頻儀器進行判定，無法準確預計手術結束時間，結束后需要患者盡早恢復意識和喉部反射防止誤吸。現今我院胃食管反流病患者胃鏡下射頻治療的麻醉方式多選擇氣管內插管靜脈全身麻醉。靜脈麻醉藥丙泊酚起效時間迅速，麻醉效能強，停藥后意識恢復快，并且可以預防肌震顫及嘔吐，為無痛胃腸鏡檢查麻醉主要藥物。舒芬太尼是目前鎮痛作用較強的阿片類藥物，并且對呼吸和循環的抑制較其他藥物（如瑞芬太尼）輕微[8]。在常規的胃鏡檢查中，舒芬太尼通常作為輔助鎮痛藥物按固定劑量在術前給予，術中一般不做追加，聯合丙泊酚可以減少無痛胃鏡術中循環和呼吸抑制的不良事件發生[9]，但在老年患者中仍可以出現血流動力學較大變化[10]。相關隨機對照臨床研究發現，將納洛酮（0.05 μg/kg/h）加入到含有舒芬太尼（0.04 μg/kg/h）的術后鎮痛泵中可以獲得更好的鎮痛效果和減少鎮痛藥物的追加[5]。因此，本研究將擇期行胃食管反流病射頻手術的老年患者作為研究對象，觀察納洛酮和舒芬太尼混合泵注是否可以增強阿片類藥物的鎮痛效果，減少丙泊酚的使用量進而維持血流動力學穩定。

綜上所述并結合以往的研究，在本次試驗中選擇低劑量的納洛酮（120 μg/h）配伍心率和血壓抑制較輕的強效阿片類藥物舒芬太尼進行麻醉效果觀察[11]。術中主要通過觀察患者心率和血壓變化及體動反應，并結合BIS值（術中維持在45～60）調整丙泊酚泵注量。我們發現干預組所需丙泊酚的泵注量較對照組所需丙泊酚的泵注量少（圖1D），并且該結果與Lysakowski 等研究的結果相一致[12]。但是，在本實驗中低劑量納洛酮是否增強了舒芬太尼的強度尚缺乏直接證據，需要進一步研究。

納洛酮為特異性阿片類受體拮抗劑，通過與阿片類受體競爭性結合對抗阿片類藥物過量引起的呼吸抑制，其有效劑量范圍較寬。研究顯示不同劑量納洛酮輸注，如50 μg/h、30 μg/h，拮抗阿片類藥物引起的呼吸抑制、惡心及皮膚瘙癢的效果并無明顯差異[13]。并且低劑量納洛酮（總量小于5 μg/mg）可以有效減少阿片類藥物引起的呼吸抑制[14]；同時低劑量的納洛酮還可以與Toll樣受體4結合減少白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素-β以及NO 的合成，進而調控免疫炎癥反應提高痛閾[15]。此外，低劑量的納洛酮還通過拮抗阿片類受體進而增強阿片類受體下游信號傳導，增強阿片類藥物的鎮痛效果[16]，臨床實驗也證實了低劑量的納洛酮可以通過增加內源性阿片肽進而增加阿片類藥物的鎮痛效果[17-18]，但也有相關研究證實低劑量納洛酮無強化嗎啡的鎮痛效果[19]。其結果不同的原因可能為小劑量納洛酮的作用時間及觀察點不同，有研究顯示：小劑量納洛酮阻斷阿片類受體后，只在窗口期內（18～20 h）內，可以增強阿片類信號傳導強度[20]。本研究干預組術后1 h VAS 評分低于對照組，與該研究結果相一致，其原因可能為測量時間在窗口期內并且舒芬太尼尚未完全代謝（半衰期784 min）。

該研究存在以下不足：首先，本研究中納洛酮和舒芬太尼的配伍比例參照的是既往研究的結果，納洛酮與舒芬太尼的不同配伍比例在胃鏡下射頻治療的麻醉效果以及2 種藥物半衰期不同所引起的用藥安全問題尚需要進一步研究。其次，既往研究顯示納洛酮可以改善阿片類藥物過量導致認知功能障礙，納洛酮與舒芬太尼配伍復合丙泊酚麻醉是否較舒芬太尼復合丙泊酚麻醉具有更好的認知功能恢復，目前尚不清楚，也需要進一步研究[21]。

綜上所述，納洛酮舒芬太尼混合液聯合丙泊酚麻醉用于胃鏡下射頻治療可以明顯減少麻醉藥物對循環的抑制進而縮短蘇醒時間，減少鎮靜藥物丙泊酚的使用量，具有較好的安全性。