低劑量替格瑞洛對穩(wěn)定性冠心病患者冠脈微循環(huán)及外周血MHR、NLR的影響

陸治平，李益民，孟丹心，丁 暢，黃 進(jìn)

冠心病是威脅人類生命健康的重要疾病，隨著人們生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，冠心病發(fā)病率持續(xù)居高不下，穩(wěn)定性冠心病（stable coronary heart disease,SCAD）為其常見的一種類型。據(jù)資料顯示，約有半數(shù)的心絞痛患者在接受冠狀動脈造影時(shí)并未表現(xiàn)出明顯的阻塞性冠狀動脈病變，但這些患者中有相當(dāng)一部分存在冠狀動脈微循環(huán)功能及結(jié)構(gòu)異常[1]。越來越多的證據(jù)顯示，冠狀動脈微循環(huán)在響應(yīng)心臟血氧需求，調(diào)節(jié)冠狀動脈血流中起重要作用，若存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microcirculation dysfunction,CMD）則會引起冠脈血流降低并導(dǎo)致心肌缺血[2]。因此，增進(jìn)對CMD的認(rèn)識，并對高危患者進(jìn)行早期干預(yù)顯得尤為重要。預(yù)防患者出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭等并發(fā)癥從而改善預(yù)后是目前SCAD 主要治療目標(biāo)。抗血小板治療為SCAD 最基礎(chǔ)治療，可以有效減少心絞痛發(fā)作頻次，提高冠脈微循環(huán)及改善預(yù)后。阿司匹林和替格瑞洛為臨床常用的抗血小板聚集藥物，有研究顯示，阿司匹林與替格瑞洛90 mg 或60 mg 聯(lián)用相比單純使用阿司匹林均有很好的抗血小板效果，且能更好的控制不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，但患者對不同劑量的替格瑞洛不良反應(yīng)耐受性不同，采用低劑量60 mg 替格瑞洛的患者比采用90 mg 患者在應(yīng)對出血和呼吸困難等不良反應(yīng)時(shí)有更好的耐受性。此研究納入中國人極少，低劑量替格瑞洛針對中國人應(yīng)用情況以及90 mg 或60 mg 何種劑量效果更佳還有待探討。為此，本文探討低劑量替格瑞洛對SCAD 患者冠脈微循環(huán)及外周血單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）的影響，以期為中國SCAD 患者抗血小板治療尋求更優(yōu)的替格瑞洛治療劑量。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月-2021 年2 月在南京腦科醫(yī)院（胸科院區(qū)）就診的SCAD患者138例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成A、B、C 三組,每組46 例，三組患者分別采取不同抗血小板策略。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批號：2020-KY158-01K）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)我院診斷為穩(wěn)定型冠心病；②患者年齡在30～80 歲；③冠脈造影提示無明顯狹窄，并行（FFR）測定顯示正常范圍者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的左心室肥厚；②嚴(yán)重心肌病如擴(kuò)張性或缺血性心肌炎；③急性冠脈綜合征、心肌梗死；④冠脈完全堵塞性病變；⑤目標(biāo)血管測量段嚴(yán)重扭曲、成角；⑥含血栓性病變；⑦不能耐受腺苷或三磷酸腺苷的靜脈輸注；⑧凝血功能異常者；⑨嚴(yán)重過敏體質(zhì)者。

1.2 治療方法 A 組：單純采取阿司匹林腸溶片（廠家：沈陽康芝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20103712，規(guī)格：100 mg/片）抗血小板治療，每次100 mg，每日1次，連續(xù)治療6個(gè)月。

B 組：采用阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛抗血小板治療，阿司匹林服用方法同A 組，替格瑞洛片（廠家：南京柯菲平盛輝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203737，規(guī)格：90mg/片），每次90 mg，每日2次，連續(xù)治療6個(gè)月。

C 組：采用阿司匹林聯(lián)合低劑量替格瑞洛抗血小板治療，阿司匹林服用方法同A 組，替格瑞洛片（信息同上），每次60 mg，每日2次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測方法（1）MR 及PMPs 水平檢測：檢測時(shí)間為入院時(shí)及治療6 月后。采用由瑞典生產(chǎn)的RadiAnalyzer Xpress510 動脈生理檢測儀測定兩組患者IMR 水平。采用锘海生物科學(xué)儀器(上海)有限公司的NH21 流式細(xì)胞儀測定兩組患者PMPs水平。

（2）MHR、NLR 水平檢測：檢測時(shí)間為入院時(shí)及治療6月后。于晨起空腹采集外周靜脈血5 mL，送至檢驗(yàn)科采用BIOBASE（BK-1200）全自動生化分析儀檢測兩組患者高密度脂蛋白膽固醇濃度。采用漢方HF-3800 全自動血細(xì)胞分析儀檢測中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)上述檢測值計(jì)算得出MHR、NLR水平。

（3）出血情況隨訪：對三組患者進(jìn)行1 年時(shí)間隨訪。參照BARC 標(biāo)準(zhǔn)[5]對出對血量定義，小出血包括皮下出血點(diǎn)及瘀斑、牙齦出血、可以止住的鼻出血等，大出血包括顱內(nèi)出血、消化道出血、引起休克致命性出血、需要輸血糾正的出血及血色素降低超過3 g/L等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用[n(%)]表示，并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床基線資料比較 三組患者臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者治療前后冠狀動脈微循環(huán)及血小板微顆粒變化情況比較 治療后，三組IMR 及PMPs 水平均較同組治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組治療后IMR 及PMPs 水平比較，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.05），B、C 組IMR 及PMPs 水平改善程度優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C 兩組治療后IMR 及PMPs 改善程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者治療前后冠狀動脈微循環(huán)及血小板微顆粒變化情況比較(±s)

表2 三組患者治療前后冠狀動脈微循環(huán)及血小板微顆粒變化情況比較(±s)

與同組治療前比較*P＜0.05；與A組比較aP＜0.05。

組別A（n=46）B（n=46）C（n=46）F P IMR（%）治療前27.44±2.21 27.52±2.25 28.39±2.19 2.60 0.078治療后24.91±2.04*22.64±1.87*a 23.18±1.82*a 17.690＜0.001 PMPs治療前4.84±1.42 4.69±1.37 4.77±1.40 0.130 0.875治療后3.27±1.01*2.59±0.84*a 2.67±0.85*a 7.790＜0.001

2.3 三組患者治療前后MHR、NLR 水平比較 治療后，三組MHR及NLR水平均較同組治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組治療后MHR 及NLR水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C組MHR 及NLR 水平改善程度優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C兩組治療后MHR及NLR改善程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組患者治療前后MHR、NLR水平比較(±s)

表3 三組患者治療前后MHR、NLR水平比較(±s)

與同組治療前比較，*PMHR=0.014、0.009、0.005，*PNLR=0.026、0.018、0.001；與A組比較aPMHR=0.021、0.006，aPNLR=0.015、0.004。

組別A（n=46）B（n=46）C（n=46）F P MHR治療前14.01±3.67 13.68±3.61 13.74±3.55 0.11 0.896治療后12.03±2.41*10.49±2.11*a 10.62±2.14*a 6.780 0.001 NLR治療前4.70±0.96 4.56±0.81 4.75±0.89 0.560 0.569治療后4.10±0.57*3.47±0.42*a 3.56±0.48*a 21.90＜0.001

2.4 三組患者隨訪1 年出血情況比較 隨訪1 年期間，三組患者大出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），小出血發(fā)生率存在明顯差異（P＜0.05），進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，A組和C組患者小出血發(fā)生率低于B組，差異顯著（P＜0.05），但A組和C組患者小出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表1 三組患者三組患者臨床基線資料比較

表4 三組患者隨訪1年出血情況比較[n(%)]

3 討論

3.1 低劑量替格瑞洛對SCAD 患者IMR 及PMPs的影響 IMR 是反映冠脈微循環(huán)狀況的最佳指標(biāo)[6]。PMPs 是一組由血小板在激活后釋放的含有蛋白質(zhì)和RNA 微米級細(xì)胞外囊泡[7]，有研究表明，PMPs在動脈粥樣硬化發(fā)展、炎癥、血栓形成三者之間起重要樞紐作用，機(jī)體PMPs 水平較高提示了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較大，血小板活化聚集、微血栓形成是導(dǎo)致CMD 的重要因素[8]。因此探究替格瑞洛對SCAD 患者IMR、PMPs 的影響，可反映出替格瑞洛對SCAD 患者冠脈微循環(huán)的改善情況及血栓風(fēng)險(xiǎn)的控制情況。阿司匹林和替格瑞洛均可發(fā)揮抗血小板作用，阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶-1 活性而降低TXA2 的生成阻止血小板凝集，防止血栓形成[9]。替格瑞洛是一種可逆性結(jié)合、直接作用于P2Y12受體的血小板聚集抑制劑，藥物本身已處于活性狀態(tài)，其作用發(fā)揮不依賴肝臟的代謝活化作用，起效快，療效穩(wěn)定[10]。兩者聯(lián)用可取得顯著的抗血小板效果，然而有證據(jù)顯示[14]阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量（90 mg）替格瑞洛雖有明顯的治療效果，但其出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，也有證據(jù)顯示，東亞人群在服用替格瑞洛后其在機(jī)體的代謝產(chǎn)物ARC124910XX水平相對于其他人群如高加索人群明顯較高，由于替格瑞洛藥物及代謝產(chǎn)物均有活性，因此推測低劑量的替格瑞洛也可以獲得較好的抗血小板效果且能降低出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后B、C 組患者IMR、PMPs 水平均低于A 組，但B、C 組患者組間比較IMR、PMPs 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛對SCAD 患者冠脈微循環(huán)的改善情況及血栓風(fēng)險(xiǎn)的控制情況優(yōu)于單純使用阿司匹林，且低劑量替格瑞洛仍可達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似的治療效果。

3.2 低劑量替格瑞洛對SCAD 患者M(jìn)HR、NLR 的影響 冠心病的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)的促進(jìn)作用密不可分，單核細(xì)胞是重要促炎細(xì)胞之一，但HDL其具有相反的抗炎作用，其比值MHR 可以反映炎癥的嚴(yán)重程度。有研究指出，MHR在SCAD患者患者中處于高水平，且發(fā)現(xiàn)MHR 與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。淋巴細(xì)胞為白細(xì)胞的另一個(gè)亞型，研究表明，淋巴細(xì)胞減少可誘發(fā)冠心病加重[13]。也有研究指出中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值即NLR 于與炎癥疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能對患者預(yù)后有評估作用[14]。因此，探究替格瑞洛對SCAD 患者M(jìn)HR、NLR 水平的影響，可反映出替格瑞洛對SCAD 患者炎癥程度的改善情況。本研究結(jié)果顯示，治療后B 組和C 組患者M(jìn)HR、NLR 水平均低于A 組，但B 組和C 組患者M(jìn)HR、NLR 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療對SCAD 患者炎癥改善效果優(yōu)于單純使用阿司匹林，且低劑量替格瑞洛仍可達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似的治療效果。

3.3 低劑量替格瑞洛對SCAD 患者出血情況的影響 據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在服用阿司匹林的SCAD 患者中約有20%～30%出現(xiàn)阿司匹林耐藥現(xiàn)象[15]。阿司匹林與替格瑞洛兩者聯(lián)合可增強(qiáng)抗血小板療效，但兩者聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的腦出血、消化道出血、皮下出血等不良事件時(shí)有報(bào)道[16]。因此，臨床用藥應(yīng)充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林與替格瑞洛的聯(lián)用劑量值得斟酌。本研究結(jié)果顯示，三組患者大出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但小出血發(fā)生率存在明顯差異，其中A 組和C 組患者小出血發(fā)生率低于B組，但A、C兩組患者小出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合低劑量替格瑞洛與單純使用阿司匹林相比，并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但與聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比，SCAD 患者對出血的耐受性明顯更好，安全性更高。

4 結(jié)論

綜上所述，SCAD 患者采用低劑量替格瑞洛，能幫助改善患者冠脈微循環(huán)、降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及炎癥狀態(tài)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量達(dá)到的效果相似，同時(shí)可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床在制定治療方案時(shí)，可依據(jù)患者實(shí)際情況，采用替格瑞洛治療時(shí)優(yōu)先考慮低劑量60 mg 替格瑞洛。而60 mg 替格瑞洛是否是聯(lián)合治療SCAD 的最佳劑量有待后續(xù)研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。此外，在實(shí)際工作中，如何平衡獲益與出血的風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床難題，還需擴(kuò)大樣本繼續(xù)探討。