椎基底動脈延長擴張癥血管重構(gòu)相關(guān)病因的研究進展

束寧德　趙洋　劉慶新

【摘要】 椎基底動脈延長擴張癥（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）是腦血管病的一種，主要表現(xiàn)為椎動脈和/或基底動脈的異常擴張迂曲，屬于向外的營養(yǎng)不良重構(gòu)。由于椎基底動脈所處位置空間狹小，供血區(qū)包含多個重要中樞，其過度迂曲擴張將產(chǎn)生較為嚴重的后果。目前關(guān)于VBD病因的研究較少，近期的研究結(jié)果表明炎癥、血流動力學等參與了VBD病變血管重構(gòu)，進一步導致VBD的發(fā)生發(fā)展。本文現(xiàn)圍繞VBD血管重構(gòu)相關(guān)病因的研究進展進行綜述，以期為VBD發(fā)生發(fā)展機制方面的研究提供新思路并為相關(guān)治療研究提供新方向。

【關(guān)鍵詞】 椎基底動脈延長擴張癥 血管重構(gòu) 病因

Research Progress on Etiology of Vascular Remodeling in Vertebrobasilar Dolichoectasia/SHU Ningde， ZHAO Yang， LIU Qingxin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： -176

[Abstract] Vertebrobasilar dolichoectasia （VBD） is a kind of cerebrovascular disease， mainly manifested as abnormal dilation and tortuality of vertebral artery and/or basilar artery， which belongs to outward hypotrophic remodeling. Due to the narrow location of vertebrobasilar artery， the blood supply area contains several important centers， and its excessive tortuous expansion will produce serious consequences. Currently， there are few studies on the etiology of VBD. Recent research results indicate that inflammation and hemodynamics， for example， are involved in vascular remodeling in VBD， further leading to the occurrence and development of VBD. This paper reviews the research progress on the etiology of vascular remodeling in VBD， in order to provide new ideas for the study on the pathogenesis of VBD and new directions for the treatment of VBD.

[Key words] Vertebrobasilar dolichoectasia Vascular remodeling Etiology

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.042

椎基底動脈延長擴張癥（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）是一種呈慢性進行性發(fā)展的腦血管變異性疾病，主要表現(xiàn)為椎基底動脈的異常延長、擴張和彎曲。近些年的臨床病例研究發(fā)現(xiàn)VBD與卒中關(guān)系密切，尤其體現(xiàn)在VBD同后循環(huán)梗死上[1]。由于血管重構(gòu)導致的血管延長、擴張，VBD患者面臨著血管壓迫、血栓形成、血管破裂等各種風險，異常的血管重構(gòu)不僅增加了患者新發(fā)急性腦血管事件的風險，VBD患者卒中的再發(fā)風險也有所升高[2]。目前外科松解手術(shù)、支架置入術(shù)等對癥治療僅僅對于出現(xiàn)壓迫癥狀的患者有較理想的緩解效果[3-4]，臨床上針對VBD的治療仍不系統(tǒng)、成熟。

在對VBD患者及VBD大鼠模型的血管病理研究中發(fā)現(xiàn)，病變血管在鏡下表現(xiàn)為血管外徑增大，血管橫截面可見管壁內(nèi)彈性層變性、退化和多發(fā)間隙，網(wǎng)狀纖維大量轉(zhuǎn)化、萎縮、消失、平滑肌層萎縮和變薄等結(jié)構(gòu)改變[5-6]。基于上述血管形態(tài)和病理學改變，結(jié)合文獻[7]提出的血管重構(gòu)定義和分類，認為外向性營養(yǎng)不良重構(gòu)（outward hypotrophic remodeling）是VBD患者血管發(fā)生的主要病理改變。由此導致的血管畸形和腦血流灌注障礙是VBD患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀最主要的原因，因此明確VBD血管重構(gòu)相關(guān)的病因，在為靶向藥物研究提供新的研究證據(jù)上具有重要意義

1 VBD血管重構(gòu)相關(guān)病因

1.1 炎癥 高血壓、高血脂、低剪切應力等多種因素導致的內(nèi)皮細胞功能失調(diào)會上調(diào)白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子的表達，并進一步誘導炎癥細胞的聚集，加重血管的炎癥反應。以往在對動脈瘤的研究中驗證了炎癥可通過氧化應激損傷，巨噬細胞、肥大細胞等炎癥細胞聚集，MMPs的分泌以及相關(guān)炎癥因子的釋放誘導平滑肌細胞炎癥性表型轉(zhuǎn)化，導致病變血管內(nèi)彈性層破壞、重構(gòu)[8]，而在動脈粥樣硬化病變血管中同樣存在巨噬細胞等炎癥細胞的內(nèi)膜下浸潤以及平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)化[9-11]。近期，劉會等[12]研究發(fā)現(xiàn)，VBD大鼠病變血管中JNK炎癥信號通路被激活、MMP-9分泌量增加以及巨噬細胞標記物MAC387的表達量較正常大鼠明顯升高，并且在給予瑞舒伐他汀藥物干預后，JNK、MMP-9及MAC387表達量較前顯著下降，并在一定程度上改善病變血管迂曲程度。提示炎癥反應可能通過參與血管重構(gòu)過程影響VBD疾病進展，抑制相關(guān)炎癥反應可延緩VBD發(fā)展。

1.2 血流動力學作用 剪切應力是血流產(chǎn)生的對內(nèi)皮的摩擦力，層流剪切應力的血管舒張和抗炎特性已被證明可以增強內(nèi)皮細胞的存活。應用計算流體力學方法對VBD患者血管進行數(shù)值模擬，并對獲得的血流動力學信息進行分析后發(fā)現(xiàn)VBD患者的椎動脈匯合部、基底動脈下段以及基底動脈尖部沿血流方向存在低管壁剪切應力區(qū)和高壁面壓力區(qū)，在本身血管完整性被破壞的VBD患者中，基底動脈下段的高壁面壓力導致了管壁的擴張，由于基底動脈主要分支的相對位置較固定，因此逐漸出現(xiàn)迂曲[13]。低剪切應力介導的內(nèi)皮細胞自噬抑制可能在介導內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮作用，剪切應力暴露的內(nèi)皮細胞出現(xiàn)自噬損傷，對NO生物利用度降低，對氧化和炎癥的反應增強[14]，氧化應激通過凋亡等途徑誘導血管重構(gòu)[15]。目前已通過體內(nèi)外試驗證明，病理性的循環(huán)牽張力能夠通過增強自噬導致VSMCs的表型轉(zhuǎn)化，使得特別是高血壓患者的血管出現(xiàn)病理性重構(gòu)[16-17]。VBD患者存在的低管壁剪切應力可通過自噬損傷、氧化應激等多個方面導致血管發(fā)生病理性重構(gòu)。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）家族 血管平滑肌細胞（VSMCs）的存活、生長分化以及血管本身穩(wěn)定性、功能的發(fā)揮均離不開細胞外基質(zhì)，在組成細胞外基質(zhì)的各種成分中，膠原蛋白增加血管抗破裂性[18]，彈性蛋白的破壞會導致血管的過度擴張[19]。合成型VSMCs是在內(nèi)皮細胞誘導下由成熟的收縮型VSMCs分化而來[20]，能夠合成大量細胞外基質(zhì)，如MMPs家族[21]。VBD大鼠病變血管中MMP-9的表達量高于正常大鼠[12]，MMP-9是MMPs家族成員之一，通過切割、破壞彈性蛋白使血管失去抗擴張能力而擴張，參與血管重構(gòu)。而MMP-12被觀察到能夠直接促進血管彈性層變化，誘導血管重構(gòu)[22]。MMPs家族通過降解細胞外基質(zhì)，促進VSMCs的激活和遷移，使得中膜變薄而血管更易發(fā)生向外的血管重構(gòu)[23]。此外慢性炎癥刺激也可以通過誘導MMPs促進細胞外基質(zhì)的降解，使細胞遷移、增生、損傷、凋亡，參與血管重構(gòu)[24]。同時通過對臨床病例的整理及分析發(fā)現(xiàn)，VBD患者病變血管的迂曲擴張程度與MMP-9及TIMPs呈正相關(guān)。由此證明MMPs參與VBD的發(fā)生發(fā)展，并且通過檢測MMP-9水平、計算MMP-9/TIMP-1的比值來評估VBD患者病情，以便及早地預防及治療，避免后續(xù)并發(fā)癥的出現(xiàn)[25]。

1.4 原蛋白轉(zhuǎn)化酶（PCSKs） PCSKs是絲氨酸蛋白酶的一種，實驗人員發(fā)現(xiàn)PCSK6（也被稱為PACE4）作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子同樣參與血管重構(gòu)過程中VSMCs功能的調(diào)節(jié)，它參與激活MMPs，特別是MMP14，通過對細胞外基質(zhì)及彈力層的降解，使血管平滑肌脫離相對穩(wěn)定的狀態(tài)，且損傷部位對促細胞去分化細胞因子反應性增強而發(fā)生平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化，由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型細胞[26]，與重構(gòu)過程中平滑肌細胞的遷移相關(guān)[23]。此外，PCSK3同樣被觀察到能夠影響細胞增殖、遷移以及炎癥反應等血管重構(gòu)的多個過程，而PCSK9則參與獨立調(diào)節(jié)血管壁中促炎細胞因子的分泌[27]。PCSKs能夠通過激活MMPs、促進平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化等多種途徑參與血管重構(gòu)過程。

1.5 纖溶酶原 VSMCs參與分泌的細胞基質(zhì)是承受血管壁張力的物質(zhì)基礎(chǔ)。人們在研究動脈夾層及動脈瘤時，在血管壁上檢測出大量纖溶酶原，纖溶酶原在VSMCs膜上被激活成纖溶酶，纖溶酶降解VSMCs上纖維連接蛋白，誘導VSMCs脫離ECM，使血管發(fā)生重構(gòu);組織型纖溶酶原激活劑（tPA）能夠通過上調(diào)單核細胞趨化蛋白含量，刺激單核細胞滲出血管并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞浸潤血管及周圍組織，纖溶酶還能夠激活MMPs降解ECM及血管彈性層使平滑肌細胞發(fā)生遷移，使平滑肌層變薄擴張;還有部分學者認為纖溶酶相關(guān)血管擴張與神經(jīng)支配有相關(guān)性，由于損傷血管基因表達引起神經(jīng)源性血管舒張可能導致早期向外的血管重構(gòu)[28]。

1.6 LDL受體相關(guān)蛋白-1（LRP-1） LRP-1是VSMCs中LDL的主要清除受體[29]，LRP-1也能夠協(xié)助吞噬纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬肽酶抑制因子（MMPs/TIMP）復合物，通過降低血管壁及周圍蛋白酶的活性保護血管彈性纖維，從而減輕血管損傷，抑制血管重構(gòu)。相關(guān)研究表明LRP-1表達缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠患動脈瘤等疾病的比例增加[19]。

1.7 自噬反應 生理狀態(tài)下，自噬處于低表達的高保守狀態(tài)，通過參與血管平滑肌的自我更新和修復，防止細胞走向衰老。當遭遇炎癥反應、氧化損傷、代謝功能障礙、灌注不足等病理改變時，自噬通過監(jiān)測體內(nèi)AMP濃度、AMP/ATP比值以及某些異常蛋白聚集，激活自噬反應，協(xié)助機體渡過應激階段[30]，抑制細胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激依賴性炎癥，在保存血管完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[31]。但當自噬大量清除細胞內(nèi)的物質(zhì)且超過一定閾值時，便會對細胞造成不可逆的損傷，導致細胞死亡。

近期在對血管相關(guān)性疾病研究過程中發(fā)現(xiàn)，自噬的調(diào)節(jié)失衡參與血管重構(gòu)相關(guān)疾病進程。二甲雙胍是常見的自噬調(diào)控藥物，作為常見的AMPK激活劑通過抑制mTOR增強細胞自噬，影響細胞的表型轉(zhuǎn)化、遷移、細胞凋亡等其他細胞死亡方式。He等[32]向大鼠腹主動脈灌注彈性蛋白酶，通過破壞血管的彈性纖維制造腹主動脈瘤的大鼠模型，并通過對模型大鼠進行二甲雙胍灌胃治療后發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠通過激活自噬抑制腹主動脈瘤的形成，同時抑制平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)化。Wu等[33]、Liu等[34]的研究中發(fā)現(xiàn)動脈瘤相關(guān)因子激活自噬在體外具有細胞保護作用，如亞精胺、STAT3抑制劑通過激活、維持自噬抑制血管炎癥及動脈瘤進展，然而Azza等[14]通過系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)，與其促生存作用相反，通過動脈瘤相關(guān)細胞因子OPN激活自噬可增強細胞凋亡，突出自噬的雙重作用;在動脈夾層中，有研究表明過度的自噬激活是主動脈夾層的特征性表現(xiàn)，而適當自噬激活對主動脈夾層有可能存在治療作用[35];基礎(chǔ)自噬在早期動脈粥樣硬化中具有動脈粥樣硬化保護作用，但在晚期動脈粥樣硬化斑塊中功能失調(diào)，可能產(chǎn)生有害后果[36]，Yusuke等[22]的實驗也證實在血管向外重構(gòu)的過程中，存在自噬缺陷的SMCs出現(xiàn)動脈粥樣硬化改變比例也有相應的增強加。VBD同動脈瘤重構(gòu)類型相同，自噬的調(diào)控失衡極有可能也參與了VBD的進程，同時參與VSMCs表型的轉(zhuǎn)變及血管重構(gòu)。自噬作為體內(nèi)重要的生物學過程之一，其調(diào)節(jié)失衡影響了動脈瘤、動脈夾層等多種血管重構(gòu)疾病，因此也有可能參與到同屬于向外的營養(yǎng)不良重構(gòu)的VBD的發(fā)展過程中，關(guān)于自噬是否參與VBD的進程，目前尚無相關(guān)的基礎(chǔ)實驗研究，仍需要進一步實驗證明。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，根據(jù)血管形態(tài)變化對血管重構(gòu)相關(guān)疾病進行歸類，VBD屬于向外的營養(yǎng)不良重構(gòu)類疾病，與動脈瘤、夾層等有著相似的形態(tài)學特點。從血管重構(gòu)角度出發(fā)，VBD影響因素包括炎癥、血流動力學因素、MMPs、PCSKs、纖溶酶原等的釋放、LRP-1等，且極有可能與自噬相關(guān)。筆者希望通過對VBD血管重構(gòu)相關(guān)病因的研究，豐富疾病早期篩查及臨床診斷方法，并為臨床上的治療提供新的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2022-04-11） （本文編輯：姬思雨）