苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液對急性心力衰竭水飲內(nèi)停證患者微小RNA-1、微小RNA-181b表達的影響

熊 翼 王 博 周 瑋

(1.湖北省武漢市第七醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，湖北 武漢 430071；2.湖北省武漢市第七醫(yī)院綜合內(nèi)科，湖北 武漢 430071；3.湖北省武漢市第七醫(yī)院中醫(yī)科，湖北 武漢 430071)

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是一種臨床常見的心血管疾病綜合征，多表現(xiàn)為左心衰竭，其主要病因為急性發(fā)作和(或)加重的左心功能異常導(dǎo)致心肌收縮下降，心臟負荷增加，從而導(dǎo)致急性心排血量大幅下降、周圍循環(huán)阻力升高[1-2]。AHF多見于老年群體，患者大多表現(xiàn)為呼吸困難、運動耐力下降、疲乏、煩躁等，嚴重影響患者身體健康，甚至威脅生命安全[3-4]。AHF具有發(fā)病急、病情嚴重、預(yù)后差的特點，因此AHF臨床治療成為心內(nèi)科的主要研究方向[5]。目前，AHF尚無特效的西醫(yī)治療藥物，因此專家學(xué)者開始致力于中西醫(yī)結(jié)合治療AHF的研究[6-7]。2020年6月至2021年6月，我們采用苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF水飲內(nèi)停證62例，并與左西孟旦注射液治療62例對照，觀察療效及對微小RNA-1(miR-1)、miR-181b表達的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部124例均為我院綜合內(nèi)科住院治療的AHF水飲內(nèi)停證患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組62例，男36例，女26例；年齡50～70歲，平均(60.2±8.1)歲；合并原發(fā)性高血壓39例，2型糖尿病28例。對照組62例，男39例，女23例；年齡51～72歲，平均(61.5±8.4)歲；合并原發(fā)性高血壓41例，2型糖尿病29例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《急性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[8]中AHF診斷標準：存在呼吸困難、喘息煩躁、端坐呼吸等癥狀；美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級為Ⅲ～Ⅳ級；左室射血分數(shù)≤40%，左室舒張末期內(nèi)徑≥60 mm；實驗室檢查心肌損傷標志物濃度升高。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]辨證為水飲內(nèi)停證。主癥：胸悶心悸，喘息氣短，小便不利，面肢水腫；次癥：腹脹，精神倦怠，畏寒肢冷，口干不欲飲。舌脈：舌質(zhì)淡或黯紅，苔滑膩，脈細促。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫(yī)AHF診斷標準，中醫(yī)辨證為水飲內(nèi)停證；年齡≥50歲；發(fā)病時間≤24 h；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，嚴格遵循倫理原則，患者均簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 肝腎功能不全者；心律失常者；慢性心力衰竭者；合并嚴重心包病變、心臟瓣膜疾病、急性心肌梗死者；因肝腎等臟器功能衰竭或惡性腫瘤所致心力衰竭者；合并內(nèi)分泌疾病、造血系統(tǒng)、腦血管疾病者；近期內(nèi)接受抗心力衰竭治療者；近期內(nèi)使用影響尿量的藥物或其他中藥、中成藥者；藥物過敏體質(zhì)，對研究中藥物存在禁忌證者。

1.3 治療方法 2組均進行利尿、強心、維持水電解質(zhì)平衡、吸氧等常規(guī)治療。

1.3.1 對照組 予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100043)5 mL，加入0.9%氯化鈉注射液45 mL持續(xù)微量泵注入，初次給藥第1 h內(nèi)泵速為12 μg/(kg·min)，后以0.5 μg/(kg·min)泵速持續(xù)給藥23 h。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合苓桂蘭草湯口服。藥物組成：茯苓、茯苓皮各15 g，桂枝、白術(shù)各10 g，澤蘭、益母草、豬苓、馬鞭草、澤瀉各30 g，炙甘草3 g。根據(jù)患者自身耐受情況及病癥改善情況，對藥物劑量進行加減。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，2組治療前后對中醫(yī)證候主癥胸悶心悸、喘息氣短、小便不利、面肢水腫，按照無、輕、中、重度分別記為0、2、4、6分，次癥腹脹、精神倦怠、畏寒肢冷、口干不欲飲按照無、輕、中、重度記為0、1、2、3分。

1.4.2 心室重構(gòu)指標 2組治療前及治療結(jié)束3 d后采用DC-N2S彩色超聲多普勒診斷儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測心室重構(gòu)指標，包括左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)、左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

1.4.3 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用免疫透射比濁法檢測心肌損傷標志物指標[超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清炎癥細胞因子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素17(IL-17)水平]，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(yīng)(Realtime-PCR)檢測miR-1、miR-181b表達。

1.5 療效標準 顯效：心功能正常，中醫(yī)證候評分下降≥70%；有效：心功能改善，中醫(yī)證候評分下降≥30%，<70%；無效：心功能無改善，中醫(yī)證候評分下降≤30%[9]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后LVEDVI、LVESVI、LVMI比較 2組治療后LVEDVI、LVESVI均較本組治療前降低(P<0.05)，LVMI均升高(P<0.05)，且治療組治療后LVEDVI、LVESVI均低于對照組(P<0.05)，LVMI高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后LVEDVI、LVESVI、LVMI比較

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.16%(59/62)，對照組總有效率82.26%(51/62)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.4 2組治療前后hs-cTnI、CK-MB水平比較 2組治療后hs-cTnI、CK-MB水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后hs-cTnI、CK-MB水平比較

2.5 2組治療前后TNF-α、IL-17水平比較 2組治療后TNF-α、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后TNF-α、IL-17水平比較

2.6 2組治療前后miR-1、miR-181b表達比較 2組治療后miR-1、miR-181b表達均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后miR-1、miR-181b表達比較

3 討論

心力衰竭是導(dǎo)致患者死亡的最常見的心血管疾病，但目前臨床并無特異性治療手段。左西孟旦作為正性肌力藥物，是AHF治療的常用藥物，其可通過結(jié)合機體內(nèi)肌鈣蛋白C對心肌收縮能力產(chǎn)生促進作用，增強肌絲對鈣的敏感性，從而擴張外周血管、冠狀動脈，降低心臟前后負荷，改善患者心功能及血流動力學(xué)情況，幫助促進疾病轉(zhuǎn)歸[10]。但有學(xué)者指出，單獨使用左西孟旦治療雖可對心功能、血流動力學(xué)改善等方面發(fā)揮積極作用，但仍有部分患者較難達到理想效果，需聯(lián)合其他藥物以提高臨床療效[11]。

AHF屬中醫(yī)學(xué)“喘證”“心悸”范疇，其主要發(fā)病原因為水飲內(nèi)停。水飲內(nèi)停可阻滯氣機，進而加重心力衰竭。《證治準繩》有云“心氣不足，腎水凌之，逆上而停心者，必折其逆氣，瀉其水，補其陽”，說明水飲在AHF病程中的病理作用，強調(diào)了溫化水飲在AHF治療中的重要性。故其治療應(yīng)以溫陽通氣、利水活血為原則[12]。苓桂蘭草湯融貫了張仲景“苓桂劑”溫陽利水[13]的思想，加以化裁后具有活血利水、溫通化氣之效。方中茯苓寧心利水；桂枝溫陽通絡(luò)；澤蘭、馬鞭草利水活血；白術(shù)、炙甘草健脾益氣；豬苓利水滲濕；茯苓皮利水消腫；澤瀉滲濕利水，泄膀胱邪熱，通利水道；益母草活血利水。諸藥合用，共奏溫陽利水、活血化氣之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF水飲內(nèi)停證可改善中醫(yī)證候，提高臨床療效。

LVEDVI、LVESVI、LVMI為常用的評價心室重構(gòu)的指標。有研究顯示，機體心肌組織出現(xiàn)損傷后，在炎性反應(yīng)等作用下機體心肌結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化，因此心室重構(gòu)與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后LVEDVI、LVESVI均較本組治療前降低(P<0.05)，LVMI均升高(P<0.05)，且治療組治療后LVEDVI、LVESVI均低于對照組(P<0.05)，LVMI高于對照組(P<0.05)。表明苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF水飲內(nèi)停證，可有效延緩患者心室重構(gòu)，從而起到改善患者心功能的作用。

研究指出，AHF癥狀發(fā)生發(fā)展與機體心肌損傷程度有密切聯(lián)系，減輕AHF患者心肌損傷程度是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[15-16]。hs-cTnI、CK-MB為心肌損傷標志物，二者水平變化與心肌損傷嚴重程度密切相關(guān)，常用于心力衰竭臨床療效的評價。本研究結(jié)果顯示，2組治療后hs-cTnI、CK-MB水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF可調(diào)控機體hs-cTnI、CK-MB水平，從而減輕患者心肌損傷嚴重程度，促進患者心功能恢復(fù)，改善預(yù)后。

TNF-α、IL-17為促炎癥因子，大量臨床研究顯示，心力衰竭癥狀的發(fā)生發(fā)展伴隨著炎性反應(yīng)，減輕炎性反應(yīng)是改善心功能、治療心力衰竭的關(guān)鍵[17-18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TNF-α、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF水飲內(nèi)停證能夠抑制炎性反應(yīng)，從而減輕患者心肌損傷嚴重程度，幫助促進患者疾病轉(zhuǎn)歸，治療效果顯著。

miR-1在心肌組織中大量表達，對機體心臟功能起到一定的維持作用[19]。miR-181b參與調(diào)控細胞增生、炎性反應(yīng)及細胞修復(fù)等生物學(xué)相關(guān)過程，在防治心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[20]。有研究顯示，miR-1、miR-181b在AHF中表達降低，與心功能變化及患者預(yù)后有密切聯(lián)系[21-22]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后miR-1、miR-181b表達均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。表明苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF水飲內(nèi)停證可有效調(diào)控miR-1、miR-181b表達，從而起到改善患者心功能的作用，促進疾病轉(zhuǎn)歸，證實中西藥物聯(lián)合治療方案的可行性。

綜上所述，苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療AHF水飲內(nèi)停證療效確切，能降低中醫(yī)證候評分，延緩心室重構(gòu)，減輕心肌損傷及機體炎性反應(yīng)程度，分析其機制可能與調(diào)控血清miR-1、miR-181b、TNF-α、IL-17等因子水平以改善患者機體炎性浸潤相關(guān)，值得臨床推薦與應(yīng)用。雖研究認為對AHF水飲內(nèi)停證患者給予苓桂蘭草湯聯(lián)合左西孟旦注射液治療療效顯著，但本研究受研究時間、樣本量等因素影響，致使研究具有一定局限性，需進一步研究證實其有效性。