GLP-1受體激動劑聯合胰島素泵對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

李 雙 (天津市濱海新區大港醫院內分泌科，天津 300270)

目前，2型糖尿病(T2DM)是危害全球居民身心健康的常見慢性代謝性疾病，一項報道指出我國18歲以上成人T2DM發生率超過10.4%，60歲以上老年人患病率超過20%[1]。而且近年來T2DM發病率及相關并發癥發生率逐年升高，隨之而來的是因糖尿病相關并發癥導致的死亡率不斷增加，主要是因控糖效果不佳所致[2]。胰島素泵是胰島素強化降糖的重要方法，能有效調整患者糖脂代謝，緩解氧化應激反應，但單一胰島素泵治療效果不佳，胰島素抵抗改善效果不明顯。胰島素抵抗是致T2DM形成及進展的重要原因，胰島功能衰退、胰島β細胞敏感性降低、胰島素分泌缺陷等，導致胰島素與血糖素失衡[3]。故探索一種新型降糖藥物改善胰島素抵抗成為研究重點。胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑(GLP-1 RAs)是經胃腸道神經內分泌細胞分泌的一種多肽，通常體內血糖控制是由胰島素以及胰高血糖素素等調節，通過補充GLP-1 RAs，增加胰島素分泌量，適當減重，對調控機體血糖有顯著效果[4]。本文分析GLP-1 RAs聯合胰島素泵對T2DM患者胰島素抵抗的影響，旨在為降糖治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院內分泌科在2018年1月～2020年12月期間收治的80例T2DM患者為研究對象，隨機分為對照組與觀察組各40例，對照組男23例，女17例；年齡35～72歲，平均(59.51±6.82)歲；病程1～15年，平均(7.89±1.41)年；觀察組男25例，女15例；年齡35～72歲，平均(60.24±6.78)歲；病程1～16年，平均(8.05±1.39)年；兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。納入標準：①入住患者符合T2DM診斷標準[5]；②依從性好，可按時按量用藥；③精神良好、認知清晰；④臨床資料完整；⑤對研究知情，并簽署同意書，且本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。排除標準：①對研究藥物過敏者；②精神障礙、認知異常者；③伴自身免疫性疾病、血液疾病、凝血異常及急慢性感染者；④惡性腫瘤、多臟器衰竭者。

1.2治療方法：兩組治療期間合理飲食、準確運動，對照組采用胰島素泵治療，MMT-712EWS型胰島素泵(美國美敦力)，皮下持續輸注門冬胰島素注射液(諾和諾德，國藥準字S20153001，規格：3 ml∶300 IU)，0.5 IU/kg，1次/d，連續2 w。觀察組在對照組基礎上聯合GLP-1 RAs(利拉魯肽，諾和諾德，國藥準字J20160037，規格：3 ml∶18 mg)治療，皮下注射，0.6 mg/次，1次/d，連續1 w后增加劑量至1.2 mg/次，若降糖不理想，提升藥物劑量至1.8 mg/次，連續2 w。

1.3觀察指標：①血糖水平：使用血糖檢測儀對患者治療前、治療2 w后的空腹血糖、餐后2 h血糖水平進行測定；②胰島素抵抗：治療前、治療2 w用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)，穩態模型計算胰島素抵抗指數；③臨床效果：顯效：癥狀消失，糖代謝指標恢復；有效：癥狀改善，糖代謝指標較基線值降低30%以上；無效：癥狀無變化或加重，糖代謝降低不足30%[6]；④相關指標：治療前、治療2 w采集靜脈血3 ml，用酶聯免疫法檢測同型半胱氨酸(Hcy)，計算估算腎小球濾過率(EGFR)，計算患者體重指數(BMI)。

1.4統計學方法:采用SPSS 20.0統計學軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1臨床效果：觀察組治療效果明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)，n=40]

2.2血糖控制效果：兩組治療前血糖值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療后血糖值較基線值降低，且觀察組降低幅度明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖控制效果比較

2.3胰島素抵抗指數：兩組治療前FINS、胰島素抵抗指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療后FINS較治療前增加，胰島素抵抗指數較治療前降低，且較對照組比較，觀察組改變明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胰島素抵抗比較

2.4相關指標：兩組治療前Hcy、eGFR、BMI指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療后Hcy較治療前下降，eGFR較治療前增加，且較對照組比較，觀察組變化明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組相關指標比較

3 討論

T2DM普遍存在胰島素抵抗情況，主要是機體對胰島素的敏感性降低，血液中胰島素含量增加以此補償胰島素抵抗，但機體內胰島素分泌量不足，難以滿足機體高血糖需求，或者患者胰島素分泌缺陷，此時會誘發胰島素抵抗。因此臨床治療T2DM患者時，常補充外源性胰島素。胰島素泵是補充機體胰島素的有效方法，模擬人體正常的胰島素分泌過程，以此能在短時間內使血糖恢復至正常水平。研究采用門冬胰島素持續輸注，可改變人體胰島素結構的穩定性，使胰島素上的六聚體結構松散，并會加速解離胰島素結構，提高人體吸收利用率，以此改善患者胰島素功能[7]。但大部分患者采用單一胰島素泵治療效果不佳，胰島素抵抗改善效果不明顯，臨床常需要聯合其他藥物進行治療。GLP-1 RAs是目前治療T2DM的新型藥物，通常機體正常進食后，體內會產生內源性GLP-1輔助胰島素實現降糖的目的，但是T2DM患者體內胰島素缺乏或胰島素抵抗等，使體內胰島素處于較高水平，此時補充GLP-1 RAs，能夠實現降糖目的[8]。利拉魯肽是GLP-1 RAs制劑中的一種用于T2DM患者的新型且長期可應用的降糖藥物，可改善人體胰島β細胞、α細胞功能，減緩胰島細胞凋亡速度，以此穩定患者胰島功能，降低血糖水平[9]；同時通過與血漿白蛋白起到可逆性作用，抵抗DDP-4的裂解，延長藥物活性，增加胰島素分泌物量，阻斷胰升血糖素的分泌過程；若患者血糖恢復正常，則依賴于葡萄糖濃度的利拉魯肽降糖效應得到衰減，故其血糖處于穩定狀態[10]。

本組研究，觀察組治療效果優于對照組，治療后血糖控制效果高于對照組，FINS高于對照組，胰島素抵抗指數低于對照組。結果提示，采用胰島素泵聯合利拉魯肽可提高T2DM患者的控糖效果，增加胰島素分泌量，改善胰島素抵抗。其原因是采用胰島素泵強化治療，能在短時間內有效解除高血糖水平對胰島β細胞的破壞，修復受損胰島功能，促進胰島素分泌；同時聯合利拉魯肽，能夠延緩人體進食后胃排空的速度，降低人體食欲以及食物攝入量，并能改善人體胰島β細胞的增生能力，有效穩定患者血糖；同時可增加體內胰島素分泌，改善胰島素敏感性，故能提高血糖控制效果，改善胰島素抵抗。

由于T2DM發生發展過程中，腎臟疾病是其常見并發癥，同時患者伴隨著機體氧化應激反應，主要是因高血糖水平會促使葡萄糖氧化及脂質過氧化，影響人體的抗氧化能力，導致體內炎性反應水平上升，血糖升高。Hcy是反映機體氧化應激反應的重要指標，也是致血管損傷性氨基酸，與血管內皮細胞損傷、血栓形成、炎性反應密切相關。eGFR是反映機體腎功能損害的重要指標，其表達降低，表明腎小球損害明顯。BMI指數是反映機體體質量的重要標準。本組研究觀察組治療后Hcy、BMI低于對照組，eGFR高于對照組。本研究結果證實了用胰島素泵聯合利拉魯肽可提高T2DM患者的抗氧化能力，降低Hcy水平，并能減輕腎功能損傷，起到減重效果。其原因是采用胰島素泵強化治療，修復受損的胰島β細胞，降低機體血糖波動及炎性反應；同時利拉魯肽調節機體內胰島素β細胞的生物合成及分泌功能，降低高血糖狀態對人體的負面作用，預防β細胞氧化應激過程，促進胰島β細胞再生，故能減輕內皮細胞氧化應激反應，提高機體抗氧化能力，延緩氧化反應及炎癥因子對腎功能的損害；同時利拉魯肽有減重的作用，可降低患者高體重。

綜上所述，GLP-1 RAs聯合胰島素泵可提高T2DM患者血糖控制效果，改善胰島素抵抗，減低Hcy水平及體重。