貝那魯肽聯合西格列汀治療肥胖2型糖尿病的效果分析

陳富明,袁 清 (湖南省永州市中心醫院代謝內分泌科，湖南 永州 425000)

肥胖2型糖尿病(T2DM)患者常伴有不同程度的胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷，常規的雙胍類、磺脲類等降糖藥物雖能有效降低血糖，但存在誘發低血糖或體重增加等風險，在肥胖T2DM患者中的應用受限[1]。西格列汀為汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，通過增加活性腸促胰島激素水平來促進胰島素的釋放而降低血糖，具有安全性好，不增加低血糖及體重增加風險的優點，是目前肥胖T2DM患者的常用藥物[2]。隨著研究的深入發現，胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)與肥胖T2DM的發生有著重要聯系，GLP-1激動劑治療肥胖T2DM在臨床上受到廣泛關注。貝那魯肽是我國自主研發的一個具有全人源氨基酸序列的GLP-1藥物，具有降低血糖、減輕體重等多種作用，但臨床應用研究報道較少，貝那魯肽或許是肥胖T2DM患者治療的新選擇，為此本文研究貝那魯肽聯合西格列汀治療肥胖2型糖尿病的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：使用隨機數字表法將2020年2月～2021年2月我院的肥胖T2DM患者52例分為對照組和觀察組。對照組26例，男14例，女12例，年齡39～79歲，平均(49.89±9.50)歲，BMI28～35 kg/m2，平均(29.34±4.25)。觀察組26例，男15例，女11例，年齡39～79歲，平均(50.08±8.75)歲，BMI28～35 kg/m2，平均(29.56±5.06)。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫學倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：①符合中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[3]中T2DM診斷標準；②BMI>28 kg/m2的肥胖T2DM患者；③無貝那魯肽、西格列汀治療史者。排除標準：①有服用減肥藥者；②皮下注射給藥不耐受或過敏者；③合并有酸中毒等糖尿病急性并發癥者。

1.2方法:對照組使用西格列汀治療，口服西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20140095，100 mg)，100 mg/次，1次/d。觀察組同時聯合貝那魯肽治療，皮下注射貝那魯肽注射液(上海仁會生物制藥股份有限公司，國藥準字S20160007，4.2 mg)，餐前注射，0.1 mg/次，治療2周后0.2 mg/次,3次/d。兩組的血糖控制目標：FPG≤6 mmol/L，2hPBG8 mmol/L，共治療3個月。

1.3觀察指標和評價標準:臨床療效分為顯效：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)較治療前降低>40%，或恢復正常值，糖化血紅蛋白(HbA1c)降低>30%；有效：FPG、2 hPBG較治療前降低>20%，HbA1c降低>10%；無效：未達上述標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。血糖及BMI分別于治療前后檢測，使用全自動生化分析儀檢測患者的FPG、2 hPBG、HbA1c。

2 結果

2.1兩組的臨床療效比較：觀察組的有效率(88.46%)高于對照組(65.38%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組的臨床療效對比[n(%)，n=26]

2.2兩組患者血糖及BMI比較：治療后觀察組的FPG、2 hPBG、HbA1c、BMI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組的血糖及BMI對比

2.3兩組炎性因子水平比較：治療后觀察組的IL-6、TNF-α、ET-1、CRP低于對照組，NO高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎性因子水平對比

3 討論

肥胖是T2DM的危險因素之一，近年來隨著飲食生活習慣的改變，肥胖人群逐漸增加，據統計，我國18歲及以上成人的超重率高達30.1%，肥胖率為11.9%，臨床上肥胖T2DM患者的數量也明顯上升[4]。目前對于肥胖T2DM的治療多以控制血糖水平，減輕體重為主，雙胍類、磺脲類等常規降糖藥物雖能有效控制肥胖T2DM患者的血糖水平，但存在低血糖及體重增加等不良反應，加重肥胖T2DM患者的胰島素抵抗，形成惡性循環。

GLP-1是由回腸內分泌細胞分泌的一種腦腸肽，具有降糖、降脂、降壓、減輕體重等作用，但肥胖T2DM患者由于腸促胰素效應受損，當血糖上升時，GLP-1濃度升高較小。相關研究表示，腸道GLP-1受體表達水平受T2DM、肥胖的影響,且與BMI、腰臀比、體脂率、糖代謝及胰島素功能密切相關[5]。因此GLP-1是近年來治療T2DM的藥物新靶點，但人體產生的GLP-1易被DPP-4水解，半衰期短。

西格列汀是一種DPP-4抑制劑，通過抑制DPP-4來防止腸促胰島激素被水解，提高血漿中GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)等腸促胰島激素的濃度，經腸道全天釋放。血糖升高時GLP-1和GIP通過環磷腺苷的細胞信號途徑促進胰島素的合成與釋放，加強組織對葡萄糖的攝取，同時還能夠抑制胰高糖素的分泌，起到降低血糖的作用，并且具有葡萄糖依賴性，血糖較低時并不會促進胰島素的合成釋放，抑制胰高血糖素的釋放，相比雙胍類、磺脲類等降糖藥物能夠減少低血糖、體重增加等不良反應的發生[6]。貝那魯肽是我國自主研發的一個具有全人源氨基酸序列的GLP-1類似物，通過與白蛋白結合、分之間自聯等基因工程技術使其在發揮與人體GLP-1相同功效的同時抵抗降解[7]，與DPP-4抑制劑西格列汀聯合應用在或許是肥胖T2DM患者的有效治療方式。

本研究與高瑞等[8]人的研究結果一致，說明貝那魯肽聯合西格列汀治療肥胖T2DM的效果顯著，能夠降低患者的血糖，改善肥胖體態。分析原因：貝那魯肽為GLP-1類似物能夠提高患者體內的GLP-1水平，增加血糖的攝取并抑制血糖的形成，通過cAMP/Epac2/PKA激活通路來調節胰島素的分泌，通過TUM1-Ex4通路來減輕β細胞的應激反應損傷，起到促進胰島素分泌、修復胰島β細胞功能、改善胰島素抵抗的作用[9]，同時聯合西格列汀能夠延長血漿中GLP-1的半衰期，減慢胃排空速度，提高飽腹感，減少食物的攝入，從而起到降低血糖，改善肥胖體態的作用。

肥胖T2DM患者體內脂肪組織的增生及巨噬細胞易引發脂肪組織炎性反應，誘導IL-6、TNF-α、ET-1、CRP等炎性因子釋放，加重胰島素抵抗程度，NO與血管內皮損傷密切相關[10]。本研究說明貝那魯肽聯合西格列汀治療能夠減輕肥胖T2DM患者的炎性反應程度?？赡茉颍何鞲窳型⊥ㄟ^激活PI3K/AKT通路來抑制高糖誘導的HUVECs凋亡，減輕脂質過氧化損傷，同時聯合貝那魯肽提高患者的GLP-1水平，GLP-1通過JNK1/2和P38信號、AKT信號傳導來抑制內皮細胞凋亡及減輕內皮細胞衰老，同時增加內皮細胞NO合酶的表達及磷酸化，降低氧化應激反應，從而起到減輕炎性反應程度的作用[11-12]。

綜上所述，貝那魯肽聯合西格列汀治療肥胖T2DM的效果顯著，能夠降低患者的血糖，改善肥胖體態，減輕炎性反應程度，值得應用。