2型糖尿病患者應用腎小管上段鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑并發酮癥的危險因素

胡戰萍，徐太軍 (.南京揚子醫院內分泌科，江蘇 南京 0048；.南京揚子醫院消化內科, 江蘇 南京 0048)

SGLT-2抑制劑是臨床新型降糖藥物,通過作用于腎小管上段鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制葡萄糖的重吸收使葡萄糖排泄增加而降低血糖[1]。多個臨床研究證實SGLT-2抑制劑有一定的降脂降壓、減輕體重等作用,對心臟及腎臟有保護作用[2-3],上市以來得到臨床醫生的青睞,已經成為臨床治療2型糖尿病處方最多的藥物之一。由于服用SGLT-2抑制劑可導致胰島素分泌減少,促進脂肪分解,促進機體酮體生成,早在2015年美國FDA多次警告聲明SGLT-2抑制劑有導致糖尿病酮癥酸中毒(DKA)風險[4]。2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑并發酮癥,臨床癥狀不典型,血糖無顯著升高,容易被臨床醫生忽視,如不及時發現及處理,可進一步并發DKA,目前國內以個案報道為主。為此,本文通過分析2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑并發酮癥的常見危險因素,提高對SGLT-2抑制劑的認識,更好地指導臨床安全用藥。

1 資料與方法

1.1研究對象：分析2019年1月～2020年12月南京揚子醫院內分泌科就診且應用SGLT-2抑制劑的患者資料,納入標準：①診斷為2型糖尿病,且應用SGLT-2抑制劑的患者,本院SGLT-2抑制劑包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈三種,患者服用為說明書推薦標準劑量；②所有患者資料可溯源,包括處方時問卷結果、檢查資料,并發酮癥時候資料。排除標準：①排除SGLT-2抑制劑禁忌患者,如1型糖尿病、肝腎功能異常、合并感染、腫瘤等情況；②排除隨訪資料不完整及不能配合的患者。共有687例2型糖尿病應用SGLT-2抑制劑,排除不能配合、失訪及其他原因酮癥的患者有187例,共有500例患者符合標準。使用SGLT-2抑制劑的500例患者,男238例,女262例,平均年齡(55.82±15.45)歲,平均體重指數為(26.55±3.46)kg/m2。500例患者中服用SGLT-2抑制劑出現酮體陽性的有42例,其中男20例,女22例,平均年齡為(55.46±10.28)歲,平均體重指數(26.25±3.19)kg/m2,發現酮癥時平均血糖水平(10.27±3.40)mmol/L；服用SGLT-2抑制劑后3個月內出現的有35例(83.33%),其中4周內出現的有26例(74.28%),占總數61.90%。其中服用達格列凈有22例,恩格列凈有16例,卡格列凈有4例。42例酮體陽性患者中有10例出現酸中毒、診斷為DKA。使用SGLT-2抑制劑并發酮癥的概率為8.4%(42/500),酮癥患者并發DKA的概率為23.80%(10/42),使用SGLT-2抑制劑并發DKA的概率為2%(10/500)。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2診斷標準:2型糖尿病診斷標準：按照《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》中2型糖尿病診斷標準[5]：①典型糖尿病癥狀“三多一少”加空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L；②或加葡萄糖負荷后2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；③或加隨機靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；④排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病。無糖尿病臨床癥狀者需改日復查確診。并發酮癥的診斷標準[6]：①服用SGLT-2抑制劑超過1周；②連續2次尿常規提示酮體陽性或者血酮陽性；③排除感染、嚴重腹瀉、饑餓、嘔吐等其他情況所致的酮癥。

1.3研究方法：采用前瞻性研究,所有2型糖尿病處方SGLT-2抑制劑時告知注意事項、隨訪項目及時間,簽署知情同意書。收集所有患者處方時的問卷資料和實驗室檢查資料,問卷資料包括一般資料(性別、年齡、體重指數、聯合降糖藥物等)和生活習慣資料(吸煙飲酒情況、每日飲水量等),實驗室檢查資料包括血尿糞常規、肝腎功能、糖化血紅蛋白、血酮、血脂血糖、電解質等資料。服用SGLT-2抑制劑后患者每周復查尿常規,每月復查血酮、電解質,每3個月復查糖化血紅蛋白、肝腎功能；出現酮癥時(尿酮體陽性或者血酮體陽性)及時停用SGLT-2抑制劑,并檢查動脈血氣分析明確是否存在酸中毒；收集酮癥患者近期的生活習慣及用藥情況。

1.4統計學處理:采用SPSS26.0軟件進行χ2及t檢驗；多因素Logistic回歸模型分析危險因素。

2 結果

2.1使用SGLT-2抑制劑并發酮癥的單因素分析:使用SGLT-2抑制劑的500例患者并發酮癥的有42例為研究組,未并發酮癥的有458例為對照組。兩組單因素指標比較，飲酒史、每日飲水量、合用GLP-1受體激動劑、突然停用胰島素存在統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 使用SGLT-2抑制劑并發酮癥的單因素分析

2.2使用SGLT-2抑制劑并發酮癥的多因素分析：將兩組間差異有統計學意義(P<0.05)的因素建立二元非條件多因素Logistic回歸模型,以使用SGLT-2抑制劑是否并發酮癥為因變量(分類變量：并發酮癥賦值為1,未并發酮癥賦值為0),飲酒史(分類變量：有飲酒史賦值有為1,無賦值為0)、每日飲水量(連續變量)、合用GLP-1受體激動劑(分類變量：有賦值為1,無賦值為0)、突然停用胰島素(分類變量：有賦值為1,無賦值為0)為自變量,行多因素Logistic回歸模型分析，結果顯示,飲酒史、合用GLP-1受體激動劑、突然停用胰島素是2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑并發酮癥的獨立危險因素(P<0.05),每日飲水量是保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 使用SGLT-2抑制劑并發酮癥的多因素分析

3 討論

國外文獻報道SGLT-2抑制劑引起DKA的概率小于1%[7]。我國文獻有較多個案報道SGLT-2抑制劑導致DKA,目前尚缺乏SGLT-2抑制劑并發DKA概率的確切數據。本研究顯示,超過80%的患者應用SGLT-2抑制劑后3個月內發生,50%患者在4周內發生,可能用藥早期血容量減少機體尚未適應有關。酮癥患者并發DKA的概率為23.80%(10/42),使用SGLT-2抑制劑并發DKA的概率為2%(10/500),遠高于國外報道,可能是SGLT-2抑制劑與其他降糖藥物聯合使用日益增多,特別是與GLP-1受體激動劑合用。SGLT-2抑制劑能促進體內脂肪分解,產生酮體,但如果達不到一定的蓄積不會產生酸中毒,故使用SGLT-2抑制劑并發酮癥的概率遠高于并發DKA的概率。尿酮體檢查方便、易得,能及時發現服用SGLT-2抑制劑患者并發酮癥,有利于做好對癥處理。尿常規檢查也能發現是否并發尿路感染可能,建議服用SGLT-2抑制劑患者定期復查尿常規。但尚需注意有部分DKA患者尿酮體可能陰性[8],常需要結合病史及臨床癥狀,必要時查血酮、動脈血氣明確。

SGLT-2抑制劑通過腎臟排糖而降低血糖,導致機體胰島素分泌減少,胰高血糖素分泌增加,促進機體脂肪分解,增加機體游離脂肪酸的形成,游離脂肪酸在肝臟由β-氧化轉化為酮體[9]；另一方面,由于葡萄糖的排泄引起機體的熱量減少需脂肪分解供能,導致機體游離脂肪酸和β-羥丁酸增加；同時胰高血糖素水平升高可能會促進酮體生成,SGLT-2抑制劑能促進腎臟酮體重吸收[10]。當機體酮體的生成超過肝外組織的利用,酮體體內蓄積引起酮癥,開始出現尿酮體陽性,如不及時處理出現血酮陽性,進一步出現酸中毒并發DKA。由于酮癥患者和酮癥酸中毒患者服用SGLT-2抑制劑仍能繼續排糖,監測血糖仍低于13.9 mmol/L,常無明顯口渴多飲癥狀,與經典酮癥酸中毒的臨床表現有所區別,易誤診漏診[11-12]。

本研究顯示,飲酒史、合用GLP-1受體激動劑、突然停用胰島素是2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑并發酮癥的獨立危險因素。飲酒可導致機體糖異生受限,酮體生成加速；目前尚沒有單獨使用GLP-1受體激動劑藥物導致酮癥的報道,但GLP-1受體激動劑常有明顯的惡心嘔吐胃腸道反應,導致熱量攝入不足,常需要體內脂肪分解供能,當合用SGLT-2抑制劑機體血容量下降易并發酮體[13]；突然停用胰島素能導致機體代謝紊亂,脂肪分解及酮體產生加速,容易并發酮癥。飲水有利于增加血容量、排糖和減少尿路感染,同時飲水可能有利于腎臟排酮、稀釋酮體,減少酮體體內蓄積。談儀炯等[14]觀察了21例達格列凈致糖尿病酮癥患者,認為胰島功能差、合并應用利拉魯肽患者容易出現糖尿病酮癥,與本研究觀察基本一致。經典的糖尿病酮癥主要見于1型糖尿病,其危險因素主要是高血糖、胰島功能衰竭、感染應激等[15],與SGLT-2抑制劑并發酮癥的危險因素有所差別。為此,臨床處方SGLT-2抑制劑時應注意宣教：①保持良好生活習慣,飲食有規律,戒酒；②合用其他降糖藥物時要加強監測尿常規,停用或減少胰島素劑量要咨詢專科醫生；③增加飲水量,每日飲水量在3 000 ml左右,建議大部分在上午飲完。

綜上所述,SGLT-2抑制劑目前是2型糖尿病最常用的降糖藥,有并發酮癥可能。飲酒史、合用GLP-1受體激動劑、突然停用胰島素是服用SGLT-2抑制劑并發酮癥的獨立危險因素,飲水量是保護因素。處方時注意加強宣教,并建議定期檢查尿常規。