華法林抗凝治療的個體化藥學監護

王潤，寧選波

(紅河哈尼族彝族自治州中醫醫院，云南 紅河 654399)

華法林(Warfarin)是一種口服抗凝藥物，也是可以長期口服用于預防人工心臟瓣膜置換術患者卒中的藥物[1]，在心房顫動、深靜脈血栓、瓣膜置換術后等血栓性疾病的預防和治療中具有重要作用。華法林作為維生素K拮抗劑，可在開始治療或劑量調整后5～7 d達到穩定的抗凝效果，在胃腸道經被動擴散，可迅速、完全地吸收，生物利用度接近100%。華法林因治療窗較窄，影響藥效因素復雜，在使用過程中需頻繁監測國際標準化比值(INR)并調整劑量，常規強度華法林的INR目標值為2.0～3.0。在機械瓣膜置換術和某些血栓栓塞性疾病再發情況下，其INR目標值可以達到2.5～3.5。由于多種因素可影響華法林治療效果和安全性，在臨床治療過程中，臨床藥師應對服用華法林的患者進行充分且持續的用藥教育，監測出血等不良反應。在治療中通過監測INR來保證華法林劑量的準確性，以期降低抗凝相關出血并發癥的風險，保證抗凝治療的安全性和有效性。本研究通過對實際工作中遇到的典型病例進行總結與分析，為華法林的臨床應用提供參考。

1 藥物與華法林的相互作用和不良反應

影響華法林抗凝作用的因素十分復雜，臨床應用中常出現出血等不良反應或抗凝劑量不足情況。因此，臨床藥師在抗凝治療過程中關注并用藥物與華法林的相互作用，以保證抗凝治療的有效性和安全性。

患者1，女，68 歲，因“右側肢體活動不靈2 個月余”入院，有腦出血、高血壓病史；3 個月前患者感右側肢體活動不靈、言語不利，在當地人民醫院神經內科診斷為：右側偏癱；腦梗死后遺癥；心房纖顫；高血壓3 級極高危組；肺炎。該患者的華法林維持劑量3.125 mg，2021年7月20日入院，INR 2.6。7月26日患者右臀部出現兩處約3 cm×3 cm淤斑，右肘關節有一處約7 cm×7 cm的淤斑，立即急查凝血功能，INR為7.69。

臨床藥師查閱醫囑，發現該患者因“肺炎”于2021年7月20日開始靜脈滴注注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，每天2 次。鄧青等[1]研究認為，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉由于其化學式3號位N-甲基硫代四唑側鏈，該基團在代謝過程中會消耗人體內的維生素K1。郭柳青等[2]研究指出，腸桿菌對第3代頭孢菌素類藥物極為敏感，受到抑制可直接導致維生素K1生成減少。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉既消耗維生素K1又抑制其合成，較其他抗菌藥物更易導致人體維生素K1缺乏，引起維生素K1依賴性凝血障礙，引發機體出血。因此，臨床藥師建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，每天3 次，同時口服維生素K112.5 mg，立即停服華法林1～2 次，6～12 h后復查INR，當INR恢復到2.5～3.5時，重新啟動華法林治療。經該方案治療后隨訪患者，INR恢復到3.0，未再發生出血。并對該患者進行非瓣膜病性心房顫動患者腦卒中危險(CHA2DS2-VASc評分4 分)和抗凝出血危險(HAS-BLED評分4 分)評估，栓塞和出血風險均較高，囑患者注意平時用藥與飲食結構，不可隨意更換華法林劑量。

本例患者基礎疾病多且復雜，因房顫、腦梗死后遺癥都需要長期服用華法林，患者又是一個長期臥床的狀態，其肺炎致病菌檢查痰培養和血培養都為陰性，經驗治療應該偏向覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌來考慮。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉針對該例致病菌是十分合適的選擇，但臨床醫師并沒有考慮到患者并用藥物的相互作用，在合用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林后導致皮下淤斑。臨床藥師及時糾正了該問題，并調整了治療方案，保證了該患者的用藥安全。在服用華法林患者的給藥方案中停用或加用與華法林有相互作用的藥物時，都會引起INR升高或降低，發生出血或血栓栓塞。臨床藥師在工作中應重點監護服用華法林的患者，包括對醫囑用藥進行謹慎的選擇、INR監測和用藥教育，評估影響患者抗凝狀態的因素，這些都是臨床藥師在藥學監護工作過程中必不可少的環節。

2 根據INR調整華法林劑量

臨床藥師在掌握藥學知識的基礎上，應對專科性疾病如血栓類疾病有所了解，根據患者的疾病種類為醫師提供合理化給藥建議[3]。

患者2，男，54 歲，因慢性阻塞性肺疾病急性發作入院，2021年5月在解放軍某部隊醫院行二尖瓣置換術，術后長期口服華法林5 mg，置換的二尖瓣為機械瓣，有高血壓2 級、左室功能不全、慢性阻塞性肺疾病病史，2021年8月10日患者INR為3.46，醫師依據院內凝血功能測定檢驗單上INR的正常值參考范圍(0.80～1.30)，于8月11日調整華法林劑量為1.25 mg。8月17日患者INR為1.54。

臨床藥師建議：患者置換二尖瓣為機械瓣，相關指南推薦華法林治療目標INR為3.0～3.5，該患者8月10日INR為3.46時可不調整華法林劑量。但8月17日患者INR為1.54，建議調整華法林劑量為5 mg，每天1 次，24 h后復查INR，同時建議長期服用華法林按周劑量來調整華法林的平均每日劑量，調整華法林每周劑量為35 mg，24 h后復查INR為3.2。

本病例由于醫師非心血管專科醫師，對瓣膜置換術后抗凝治療知識掌握不夠，將華法林劑量從5 mg下調至1.25 mg，而華法林藥代動力為非線性動力，劑量的微小調整能引起INR很大程度的改變。因此，不推薦大幅度調整劑量(如增加或減少總劑量的20%以上)。對于既往華法林治療而INR較穩定(在治療范圍內)的患者，如果期間INR超出治療范圍，但誤差≤0.5時，建議繼續使用當前的劑量，并在1～2周內復查INR。陳黎等[4]研究指出，對于二尖瓣機械瓣膜置換術患者，術后早期以天為單位調整華法林劑量能取得很好的抗凝強度效果，而術后中、長期以周為單位調整華法林劑量的抗凝策略更能達到一個減少INR波動的穩定狀態。維持治療的華法林劑量調整標準：INR<1.5，給予額外1 次日劑量并增加10%～20%周劑量；INR 1.5～1.9，周劑量增加5%～15%維持劑量或給予額外1 次日劑量；INR 2.0～3.0，維持現在的劑量；INR 3.1～4.0，暫停1 日給藥，并且減少5%～20%周劑量；INR 4.1～5.0，暫停兩日給藥量，并且減少10%～20%周劑量。如果引起INR升高的因素是暫時的(如急性乙醇攝入)，可繼續服用原先的維持劑量。心臟瓣膜置換術(包括人工機械瓣膜置換術和人工生物瓣膜置換術)是目前用于治療心臟瓣膜疾病的重要手段[5]，患者接受瓣膜置換后，由于血液動力學改變或異物刺激，可在短時間內因血液凝固途徑的激活而發生血栓事件。血栓發生在心臟、肺、腦等關鍵器官中，將改變人體血液循環模式并導致新置瓣膜失效，危及患者生命，所以在心臟瓣膜置換術后進行抗凝治療十分必要[6]。本患者置換的二尖瓣為機械瓣，心臟瓣膜置換術后不同材質和不同部位的瓣膜要求華法林INR并不相同。臨床試驗比較了機械瓣置換術后華法林口服抗凝的不同劑量，推薦雙葉瓣或斜盤瓣置換主動脈瓣的患者其華法林目標INR范圍為2.0～3.0。對于所有置換主動脈其他類型的機械瓣和任何一種置換二尖瓣的機械瓣，INR目標范圍為3.0～3.5，生物瓣膜的華法林目標INR為2.0～3.0[7]。本例患者華法林INR范圍需在3.0～3.5。

由于所有的直接口服抗凝藥物(DOAC)(如達比加群和利伐沙班)都不可用于機械瓣膜置換的患者，所以華法林(維生素K拮抗劑)在機械瓣膜置換術后應用地位顯得格外重要。雖然其劑量在患者中差異明顯，但大多數患者保持INR在2.0～3.0時平均每日需要華法林4～5 mg。期間患者詢問是否可以通過基因檢測來確定華法林劑量，臨床藥師查閱相關文獻，認為雖然結合基因型與臨床信息的劑量計算方法能夠預測華法林的穩定劑量，但是結合CYP2C9基因型和VKORC1單體型和患者特征來預測患者華法林的維持劑量在不同隨機前瞻性臨床研究中結果不同，因此這種方法存在爭議，目前并不推薦常規基因檢測來指導華法林的劑量[8]。

3 心臟瓣膜置換術后華法林和低分子肝素的橋接治療

當服用華法林的患者行侵入性操作時，常需要逆轉華法林的作用，使手術相關性出血并發癥風險降至最低。逆轉華法林抗凝作用需要停藥后數日，但這期間又面臨一個問題，抗凝不足可能會產生血栓栓塞風險。因此對需要臨時中斷華法林治療的患者進行個體化風險評估和橋接治療是藥師參與臨床治療的又一個切入點。

患者3，男，63 歲，因“胸悶、伴牙齦腫痛3 d”入院，2021年11月曾在省級三甲醫院行風濕性心臟病主動脈瓣金屬瓣置換術，治療后好轉出院，現長期自行服用華法林4 mg，每天20：00服用1 次。近1 周來患者感胸悶，伴咳嗽，咯少量稠痰，右下智齒牙齦腫痛難忍。診斷：肺炎；心律失常(心房纖顫)；風濕性心臟病、主動脈瓣置換術后；牙齦炎。入院時INR為2.8，口腔科會診后建議行拔牙術，醫師考慮拔牙術為出血低風險手術，擬予術前1 天停用華法林，并咨詢臨床藥師停用華法林時機。

臨床藥師對該患者行風險評估(CHA2DS2-VASc評分5分，HAS-BLED評分4 分)，且患者置換的主動脈瓣為機械瓣，抗凝不足相關血栓栓塞風險相對較高，評估需要行橋接治療的危險分層為高危。美國外科醫師協會(ACS)指南對于高栓塞風險的人群推薦華法林停用期間給予橋接抗凝治療[9]。臨床藥師建議華法林停用時應采用注射抗凝劑(肝素或低分子肝素)進行抗凝橋接治療來替代，抗凝方案為術前5 天停用華法林，然后每12小時使用依諾肝素鈉注射液1 mg/kg代替，直至INR≤2。依諾肝素鈉注射液最后一次給藥應與術前間隔24 h，術后12～24 h(當天晚上或者第二天早上)在患者能夠口服且充分止血的情況下，重新服用華法林4 mg，每天1 次，并應繼續使用肝素使INR目標值控制在2.5～3.5。患者于術后12 h服用華法林4 mg，術后第3天測INR為3.2，醫師予停用肝素。

橋接治療是指使用相對較短的注射用抗凝劑如肝素或低分子肝素，在侵入性操作前或手術結束后立即作為華法林的替代藥物[10]。雖然患者進行的是一個低出血風險的手術，常規應盡力保證口服抗凝藥物的連續使用，但臨床藥師需對患者行個體化風險評估。患者為風濕性心臟病主動脈瓣金屬瓣置換術后、房顫的疾病狀態(CHA2DS2-VASc評分5 分)，是行橋接治療的高危分層，停用華法林時需要進行橋接治療來維持抗凝狀態。研究表明[11]，肝素和低分子肝素與華法林相比消除半衰期更短，在手術前停用也不增加手術相關出血風險，所以肝素或低分子肝素是橋接治療的理想藥物。Bisson等[12]研究認為，對于置換機械瓣的患者其機械瓣膜提供了與血液成分接觸的異物表面，而在金屬表面可發生血小板聚集和血栓形成，因此與生物瓣相比，機械瓣顯著增加了血栓栓塞的風險。瓣膜血栓可損害瓣膜功能的完整性，也可導致栓塞的全身癥狀，包括卒中。置換機械瓣術后抗凝不足相關血栓風險比置換生物瓣膜更高。因此置換機械瓣的患者需要持續抗凝，以降低卒中和全身性栓塞的風險。停用華法林對于機械瓣置換術后同時合并房顫患者風險較大，在進行侵入性操作手術前建議橋接治療。

4 華法林過度抗凝的糾正

患者依從性是保證華法林有效治療的一個重要因素，華法林的有效和安全治療需要患者積極配合。多種因素影響華法林抗凝效果，其血藥濃度的波動能增加出血并發癥和血栓栓塞兩個方面的風險，因此在服用華法林期間臨床藥師應對患者進行充分的用藥教育。

患者4，女，46 歲，因心房顫動長期每日服用華法林4 mg。就診1 周前患者不明原因自行將華法林加量至6 mg，就診1 天前家屬發現其自行將華法林加量后，立即入院急查INR為6.8。查體：身體無出血點，無血便。醫囑擬以維生素K110 mg，肌肉注射，每天1 次對抗。

臨床藥師建議：對于INR升高至4.5～10.0且無出血的患者，雖然之前普遍推薦并常規使用低劑量維生素K1，但這種治療方法并未降低主要出血事件，因此不再作常規推薦。建議取消維生素K1醫囑，停用華法林1～2 次，密切監測INR，當INR恢復到2.0～3.0后，重新啟用華法林4 mg，每天1 次，并在24 h內復查INR。由于維生素K1可在注射部位形成血腫和吸收的個體差異，臨床藥師告知醫師不建議皮下注射給藥。隨訪患者，INR恢復目標值，未發生出血并發癥。

華法林過度抗凝的處理應根據患者的臨床表現，在INR升高但不伴出血并發癥的病例中，停用1 次或2 次華法林，中斷治療直至INR達到治療范圍再繼續服用華法林。出血輕微伴INR升高者可通過短期停用華法林治療直至出血停止。在這兩種情況下，藥師和醫師均應詢問患者，找出過度抗凝的原因，包括華法林服用超量、飲食改變、乙醇攝入、基礎疾病狀態改變或使用其他藥物。華法林停藥后，INR降至正常范圍的時間依賴于患者的個體特征，如高齡、需要降低華法林維持劑量、INR過高與糾正INR所需時間延長。對于INR升高至4.5～10.0且無出血的患者，不再常規推薦使用低劑量維生素K1。但INR高于10且無出血的患者口服小劑量維生素K12.5 mg還是有益的。臨床藥師需要根據患者出血和血栓的個體風險因素考慮是否對未出血患者使用維生素K1。因此華法林的用藥教育顯得尤其重要，臨床藥師應在隨訪過程中經常詢問患者是否理解處方開具的劑量和他們對處方的依從性，如果患者記錯了服藥劑量或用藥依從性差，應及時給予糾正。

5 小 結

本次臨床藥師通過參與華法林劑量調整案例，保證了患者在服藥期間的安全和療效。目前，華法林劑量調整的策略主要分為兩種：以天或以周為單位調整華法林劑量。結合華法林的代謝過程，以周為單位的策略相比每日固定劑量，能更加精確地調整平均每日劑量。華法林血藥濃度及其活性代謝物濃度合并后的濃度與華法林的周劑量相關，而這一濃度與人體INR值相關。無論INR處在高值還是低值，并發癥總是發生在INR值波動的時候，而在穩定時很少發生。所以華法林劑量調整就是追求一個有效濃度范圍內穩定的INR狀態。華法林療效容易受飲食、吸煙及飲酒等生活習慣的影響。大量食用富含維生素K1的食物會降低華法林的藥效，部分患者常被建議避免攝入此類食物，但Voelker[13]研究認為，服用華法林的患者，每日維持150 μg的維生素K1攝入能更好地保持穩定的抗凝作用，提高抗凝達標率。Panchenko等[14]研究發現，戒煙可能會增強以前慢性吸煙者的華法林抗凝作用，大量飲酒可加速華法林代謝，降低其抗凝作用。因此，臨床藥師應在患者開始服用華法林時建議其保持合理飲食結構，控制吸煙，限量飲酒，提高患者依從性。服用華法林患者圍術期凝血與抗凝的平衡十分重要。商晶晶等[15]認為，在華法林治療過程中，需要根據患者自身情況尋找血栓和出血的最佳平衡點，對于血栓栓塞高風險患者橋接抗凝治療尤其重要，而術后抗凝重啟的時間取決于患者圍術期血栓與出血的風險，在患者能夠口服且充分止血的情況下，恢復使用華法林。2017ACC指南建議一旦止血成功，無明顯出血并發癥，即可按常規劑量重新啟動華法林[16]。抗凝治療是臨床藥師參與醫療團隊、發揮自身優勢的良好切入點，治療過程中個體化藥學監護的介入提升了INR的達標率，縮短了INR達標時間，優化了治療方案，降低不良反應的同時也凸顯了臨床藥師的專業特色。