胃腸道惡性腫瘤新輔助化療引起相關肝竇阻塞綜合征患者的釓塞酸二鈉增強MRI的影像學特征分析

陳園園，李 君，李 易，饒圣祥，曾蒙蘇，丁 鶯*

1.上海市影像醫學研究所，上海 200032

2.復旦大學附屬中山醫院放射科，上海 200032

以奧沙利鉑為基礎的新輔助化療是用于胃腸道惡性腫瘤患者的標準方案，發揮著重要作用［1］。但近期研究［2-3］發現，在胃腸道惡性腫瘤患者新輔助化療的過程中，可引起一系列的化療相關肝損傷，其中包括肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）。在臨床上，化療引起的HSOS可能會升高肝切除術后并發癥的發生率及致死率［4-6］。因此，及時發現與診斷HSOS非常重要。釓塞酸二鈉［7］（普美顯，Gd-EOBDTPA）作為一種肝細胞特異性對比劑，能提供肝膽特異期的信息，因此越來越多應用于肝膽疾病，對于肝臟彌漫疾病及肝臟儲備功能的評估也在探索中［8-10］。本研究旨在探討胃腸道惡性腫瘤的新輔助化療后是否引起HSOS患者的相關指標差異，并用釓塞酸二鈉增強MRI分析HSOS患者的影像學特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2013年7月至2021年7月復旦大學附屬中山醫院收治的經病理診斷為胃腸道惡性腫瘤患者69例。收集所有患者的臨床資料、實驗室檢查及MRI圖像。實驗室數據包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白（albumin,ALB）、總膽紅素（total bilirubin, TBil）和血小板（platelets, PLT）。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準（B2021-709R），無需簽署患者知情同意書。

1.2 納入及排除標準納入標準：（1）經病理診斷為胃腸道惡性腫瘤（胃癌、結直腸癌）患者；（2）均接受新輔助化療，化療方案包括FOLFOX（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶）、XELOX（奧沙利鉑＋卡培他濱）、SOX（奧沙利鉑＋替吉奧）、FOLFIR（伊立替康＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶）及卡培他濱單藥；（3）在我院進行過上腹部釓塞酸二鈉增強MRI檢查隨訪。排除標準：（1）有慢性肝病如肝硬化病史；（2）接受過其他的治療，如肝臟轉移灶放射治療；（3）化療與MRI檢查間隔時間大于1年或化療不足2個療程；（4）臨床資料、實驗室數據不全及影像學資料不完整。

1.3 MRI檢查所有患者的MRI檢查均使用Siemens aera 1.5 T機器完成，檢查前禁食6～8 h。T1序列采用西門子的syngo Maplt的快速梯度回波的三維容積式插入法屏氣檢查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE）序列，掃描參數：重復時間（TR）為3.47 ms，回波時間（TE）為1.36 ms，反轉角10°，視野為360～380 mm，矩陣為320 × 240，層厚3 mm，激勵次數為2。軸位T1序列掃描后，經肘靜脈注射釓塞酸二鈉對比劑（普美顯，拜爾公司，德國）20 min后進行肝膽特異期T1序列掃描，注射劑量0.025 mmol/kg，注射速度1 mL/s，并以20 mL等滲鹽水沖管使對比劑全部進入體內，掃描參數同T1序列。

1.4 MRI圖像分析由2名具有不同腹部MRI經驗（分別有13年、3年的MRI經驗）并且對臨床資料不了解的放射科醫生對釓塞酸二鈉MRI的肝膽特異期圖像進行獨立觀察。圖像以隨機序列呈現，采用Kappa 一致性檢驗來評估獨立分析的一致性。每位觀察者采用5分制［11］評估肝膽特異期中網狀低強度存在的置信水平：1＝絕對不存在；2＝可能不存在；3＝模棱兩可；4＝可能存在；5＝絕對存在。在MRI上評分為4或5分的被記作HSOS的陽性診斷，其余為HSOS陰性組。此外，由其中1位放射科醫生在Siemens Leonardo工作站上分別測量肝實質增強前與肝膽特異期的T1信號強度（signal intensity, SI），分別用SIPre及SIHbp表示，增強前后的感興趣區應該為同一層面同一位置，并計算肝臟相對強化率（relative enhancement,RE），RE計算公式如下：RE＝(SIHbp—SIPre)/SIPre。T1圖像的感興趣區域應在病灶內選取3個感興趣區，盡量使增強前后的位置保持一致，所畫感興趣區應避開肝門靜脈、膽管等大的管道和可見病灶，以及肝臟邊緣(以避免部分容積效應)，見圖1。 此外，觀察并記錄HSOS陽性患者中病灶的分布、形態等特點。

圖1 HSOS陽性患者增強前后感興趣區域

1.5 統計學處理采用SPSS 26.0進行數據分析，符合正態分布的連續變量資料以x±s表示，不符合正態分布的連續變量資料以M(P25,P75)表示，計數資料以n(%)表示，采用t檢驗或Man-WhitneyU檢驗。影像學結果的觀察者一致性用Kappa值來評估。一致性水平定義：Kappa≥0.85，很好，0.6≤Kappa＜0.85，較好；0.45≤Kappa＜0.6，一般；Kappa＜0.45，差。檢驗標準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析結果（表1）顯示：共納入胃腸道惡性腫瘤患者69例，其中胃癌4例，結直腸癌65例；男性48例，女性21例；年齡28～85歲，平均（54.12±10.70）歲。33例患者（47.8%）行XELOX方案，24例患者（34.8%）行FOLFOX方案，8例患者（11.6%）行FOLFIR方案，2例患者（2.9%）行SOX方案，2例患者（2.9%）僅采用卡培他濱單藥。52例患者（75.4%）在隨訪時發生肝轉移。

表1 69例胃腸道惡性腫瘤患者的一般資料分析

2.2 影像學結果2名醫師的觀察一致性較好（Kappa＝0.80）。HSOS陽性組20例，HSOS陰性組49例。釓塞酸二鈉增強MRI的影像學表現（圖2）顯示：HSOS陽性組中，將病灶的形態分為彌漫及斑片狀，其中有11例（55%）患者呈彌漫狀網格低信號，另外9例患者（45%）呈斑片狀不均勻低信號。按照肝葉的分布，以肝右葉為主8例（40%），肝左、右葉均有12例（60%），本組患者未出現以肝左葉為主。

圖2 典型病例的釓塞酸二鈉增強MRI資料

2組患者的MRI參數（表2、圖3）顯示：HSOS陽性組較HSOS陰性組有更低的SIPre 值、SIHbp值及RE值，且SIPre差異無統計學意義，而2組的SIHbp及RE差異均有統計學意義（P＜0.001）。其中3例HSOS患者在化療結束后繼續進行釓塞酸二鈉增強MRI的隨訪，肝膽特異期的網格狀低信號均有所緩解或消失，見圖4。

圖3 2組MRI相關參數的散點圖比較

圖4 HSOS陽性典型病例的釓塞酸二鈉增強MRI的隨訪資料

表2 2組MRI相關參數的比較

2.3 實驗室結果結果（表3）顯示：2組患者的AST、ALT、ALB及TBil差異均無統計學意義，且均在正常范圍內。HSOS陽性組的PLT低于HSOS陰性組，差異有統計學意義。

表3 2組實驗室數據的比較

3 討 論

本研究結果顯示，HSOS陽性患者與HSOS陰性患者的實驗室指標均在正常范圍內，除了PLT差異具有統計學意義，其余指標差異均無統計學意義；釓塞酸二鈉增強MRI中的肝膽特異期不均勻低信號提示新輔助化療引起相關HSOS；肝膽特異期相關參數SIHbp及RE可有效識別HSOS。

HSOS通常由于各種原因引起肝血竇以及肝小葉中央靜脈等肝內小靜脈血管內皮細胞損傷，出現水腫、壞死、脫落，導致管腔狹窄或閉塞，肝竇血流回流障礙，最終引起肝竇性門靜脈高壓癥［12-13］。臨床上，由含吡咯里西啶生物堿的中草藥導致的HSOS常伴隨腹水、肝腫大、黃疸等癥狀［14］，而因鉑類為基礎的化療藥引起的HSOS，通常不具有典型的臨床癥狀或實驗室指標［2,11］，臨床上診斷的HSOS的Seattle或Baltimore標準［15］對其不具有特異性，并且診斷的靈敏度也較低，因此診斷相對困難。化療引起的HSOS會增加患者的術后風險，使得腫瘤對化療反應下降，重癥者甚至會導致死亡［16］。有研究［17-18］報道，肝臟硬度及肝臟剪切波速的升高可能與肝竇損傷和肝臟小葉炎癥有關，但超聲彈性成像的應用具有一定的局限性。Overman等［19］及Han等［20］研究表明，增強CT上脾臟體積的增大與肝實質異質性可能提示肝竇損傷，但脾臟的體積主要與門脈高壓的程度有關，對HSOS的診斷沒有特異性。ünal等［21］描述了接受奧沙利鉑治療的結直腸癌患者引起的肝損傷的釓塞酸二鈉增強MRI的影像學特點，包括彌漫異質性功能障礙和局灶性結節樣增生樣病變。此外，Ward等［22］報道超順磁性氧化鐵增強MRI可以通過表現彌漫性或斑片網狀高信號影，來反映局部受損的庫普弗細胞的功能，從而識別HSOS。但超順磁性氧化鐵并不是一種常規的造影劑，相比之下，釓塞酸二鈉在臨床上的應用更廣泛。

Shin等［11］提出了一種有前景的方法，通過評估釓塞酸二鈉增強MRI中肝膽特異期的網狀低信號來診斷HSOS，具有良好的觀察者間一致性和很高的特異度。本研究中，在對于接受化療的消化道惡性腫瘤患者的釓塞酸二鈉增強MRI隨訪的回顧性研究中發現，其中一部分患者在肝膽特異期出現了不均勻低信號，根據Shin等［11］的標準進行5分制評分，將患者分為HSOS陽性組與HSOS陰性組。在此基礎上，進行半定量的分析發現，HSOS陽性組的SIHbp與RE均低于HSOS陰性組，并且2組中的SIHbp及RE差異均有統計學意義。目前對于化療引起的HSOS的半定量研究較少。因此，肝膽特異期的不均勻低信號及肝膽特異期參數SIHbp及RE有助于提高HSOS的早期診斷，改善HSOS患者的診療和預后，并且進一步擴展了釓塞酸二鈉的應用前景及臨床價值。

在HSOS病灶分布特點中，45%的患者為斑片狀，55%患者為彌漫狀，肝右葉與肝左右葉均有的比例分別為40%和60%。Han等［20］研究發現，奧沙利鉑導致的肝損傷在增強CT上的異質性特征以外周分布（61.7%）和右葉優勢（62.4%）為主。本研究未發現肝左葉優勢性，這與Han等［20］在增強CT的觀察結果相符合，這也與Rubbia等［13］報道的HSOS病理分布基本一致。Rubbia等［13］研究表明，電鏡下的HSOS主要特征為不規則的肝臟紋理，受累的小葉區及正常的肝實質區混合。釓塞酸二鈉與普通對比劑相比，能通過肝膽特異期來顯示肝細胞功能［7］，因此當患者發生HSOS時，肝竇細胞損傷，釓塞酸二鈉對比劑攝入減少，肝膽特異期出現相對低信號；另一方面由于肝臟血流變化的影響，可能引起肝細胞攝取對比劑的紊亂，進而出現信號不均勻，因此在肝膽特異期可觀察到不均勻低信號。對于HSOS的肝左右葉分布的差異性，可能與藥物在肝左右葉的代謝及門靜脈的血流有關，有待進一步研究。

本研究發現，2組患者的肝功能指標包括AST、ALT、TBil及ALB差異均無統計學意義，且均在正常范圍內。這與既往Shin等［11］及Ward等［22］研究一致，病理證實為HSOS患者與非HSOS患者相比，肝酶輕度增高，但差異無統計學意義。這可能由于肝臟具有較強的代償作用，實驗室檢查難以檢測出部分肝功能的受損。本研究發現雖然HSOS陽性患者的PLT在正常范圍內，但較HSOS陰性組低，且差異有統計學意義。多項研究［23-25］顯示，在接受奧沙利鉑化療的消化道惡性腫瘤中，PLT計數減少，并且在Soubrane等［23］研究中，術前的低PLT是識別高級別HSOS的相關因素。最近有研究［26］認為，術前天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比率指數（aspartate aminotransferaseto-platelet ratio index，APRI）評分系統能夠反映化療相關肝損傷的動態過程并預測術后肝功能障礙，但血清學對于HSOS的診斷無特異性。因此，HSOS尚不具有典型的臨床癥狀及實驗室檢查，臨床上常不能全面評估HSOS患者的肝功能，進而引起患者術中輸血增加、住院時間延長、術后并發癥增多等，釓塞酸二鈉增強MRI對HSOS的早期發現有望減少患者的肝切除術后風險、減輕患者負擔并改善預后質量。

已有研究［19-20,22］顯示，部分HSOS會在停止化療后的一段時間后自行恢復。本研究中，3例HSOS陽性患者進行釓塞酸二鈉增強MRI的隨訪發現，肝膽特異期的不均勻低信號均有所緩解或消失。有研究［27］表明，肝膽特異期相關參數能夠評估肝臟儲備功能，因此本研究中SIHbp及RE值的升高，可以提示肝功能有所好轉。在肝轉移的患者中，肝臟的貯備功能已經有所下降，化療引起的HSOS會進一步損傷肝功能，從而引起肝轉移灶術后并發癥的增多及對腫瘤的化療反應降低等［4-5］。因此，HSOS的早期與及時診斷，有助于化療計劃的制定及肝手術治療時機的確定，此外也有助于臨床的早期預防。然而，對于MRI的具體隨訪時間，還需要進一步的研究。

本研究存在一定局限性：（1）為回顧性研究，具有選擇偏移；（2）采用共識回顧評分代替病理結果作為HSOS是否存在，沒有將組織學變化與影像學聯系；（3）由于HSOS陽性患者較少，無法進行嚴重程度分級。

綜上所述，本研究表明釓塞酸二鈉增強MRI中肝膽特異期的不均勻低信號能夠提示化療相關HSOS的存在，并且肝膽特異期參數SIHbp及RE有望對HSOS進行半定量分析、提高診斷性能，進而對于化療計劃及肝轉移切除的時機進行整體規劃，提高患者的生存率。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。