顱內膠質肉瘤的診療進展

許玨鳳，徐 榮

1.復旦大學附屬華山醫(yī)院手術室，上海 200040

2.復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200040

膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是成人較常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，約占腦腫瘤的50%［1］。膠質肉瘤（gliosarcoma, GSM）是GBM的一種變異體，是一種起源于膠質細胞的惡性腫瘤，其以雙相成分為特征：膠質瘤性和肉瘤性［2-3］。GSM進一步分為原發(fā)性（PGS）和繼發(fā)性（SGS）2種，一般來說PGS是新生的，而SGS則被認為是GBM的復發(fā)或進展，或由放療引發(fā)［4］。在臨床實踐中，GSM和GBM的治療是相似的，但研究［5-7］表明，這兩者治療結果是不同的，Han等［8］報道GSM的總生存期（overall survival, OS）為6到14.8個月。由于病例稀少，目前關于GSM的研究仍然很少，將來需要更多的病例研究。本文綜述了GSM病例的研究現(xiàn)狀、治療方案和預后等。

1 GSM生物學特征

1.1 病理特征和轉移目前已確定2種GSM亞型：以肉瘤成分為主的GSM與腦膜瘤相似，產(chǎn)生網(wǎng)狀蛋白，缺乏神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）； 以 膠 質 瘤 為 主的GSM病理檢查表現(xiàn)為壞死、網(wǎng)狀蛋白缺乏以及GFAP表達陽性［7-9］（圖1）。研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，肉瘤亞型的OS更好，可能與該亞型的總體手術切除成功率較高有關。因為肉瘤性GSM在位置和界限上與腦膜瘤相似，根治性手術切除更容易實現(xiàn)。而膠質瘤性GSM發(fā)生在腦實質內，手術全切除難度更高。

圖1 某病例復發(fā)GSM的病理特征

無法手術切除時，由于肉瘤性GSM其對烷基化療藥物的耐藥性，其與膠質亞型GSM相比預后較差［8,10］。另外，膠質瘤性GSM很少轉移到顱外和彌散到腦脊液，而肉瘤性GSM則顯示高轉移傾向［4］。

1.2 基因突變長期以來GSM被認為是GBM的變異體，因此GSM的治療策略與GBM相似［11］。然而一些研究［12-14］指出，GSM和GBM的治療反應各不相同，提示這2種疾病之間存在潛在差異的可能性。因此，科學家們一直在研究GSM和GBM的基因差異［11］，以解釋治療結果的差別。目前在GSM和GBM中發(fā)現(xiàn)了一些主要的基因突變和擴增，但它們的意義尚不清楚。與GBM相比，GSM普遍缺乏EGFR擴增［15］。

替莫唑胺（TMZ）化療對GBM患者有效果，是因為GBM中存在較多的O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT）甲基化改變；而在GSM病例中，MGMT甲基化較少。Lee等［11］研究26例GSM患者發(fā)現(xiàn)MGMT甲基化較少。但是，Kang等［16］研究則顯示GSM患者MGMT甲基化的比例更高。

研 究［17］發(fā) 現(xiàn)GSM中 含 有BRAF、EGFR、CDKN2A、NF1和PTEN突變。還有研究［11］表明GSM發(fā)生IDH1突變，但放療誘導的GSM中無IDH1突變。同樣，與野生型相比，IDH1突變GBM患者中，IDH1和IDH2突變與預后相關［18-19］。然而在GSM患者中未發(fā)現(xiàn)預后意義。Li等［20］發(fā)現(xiàn)GSM中含有NF1和TP53突變。

2 影像學特征

在影像學上，CT和MRI顯示膠質肉瘤為不規(guī)則腫塊，外壁光滑，與周圍腦實質界限清楚，周圍水腫明顯。此外，膠質肉瘤更常發(fā)生于顳葉，在大體形態(tài)上與腦膜瘤相似（圖2）［21］。Han等［8］發(fā)現(xiàn)，GSM一般為較大病變，在T1加權圖像上呈低信號，在T2加權圖像上呈高信號，表現(xiàn)為壞死和中央鈣化區(qū)（以不均一增強為特征），周圍或不規(guī)則強化和中線結構移位。MRS則顯示膽堿（Cho）波峰，正常的肌酐（Cr）和低的乙酰天冬氨酸（NAA）［22］。

圖2 復發(fā)GSM典型病例的影像學表現(xiàn)

3 治療方法

3.1 手術切除隨著GSM切除范圍的擴大，OS大大提高［23］。同樣，多因素分析顯示，在GSM中手術全切除是一個獨立的預后因素［11］。其他研究［24-25］也證實，根治性切除聯(lián)合放療對GSM患者有良好的預后。

由于GSM病例數(shù)少，限制了研究，使得手術切除率和OS之間的相關性不顯著。Cachia等［4］報道，接受全切除術的患者比接受次全切除術的患者有更高的OS；然而，由于樣本量小，結果無統(tǒng)計學意義。同樣，在Castelli等［6］進行的研究中發(fā)現(xiàn)，與單純活檢組相比，盡管手術切除組改善了預后，但由于樣本量較小，2組差異亦無統(tǒng)計學意義。

3.2 放射療法有研究［13］探討放療治療GSM患者的療效。與僅接受手術的患者相比，25例接受輔助放療的患者OS顯著提高。同樣，一項研究［6］發(fā)現(xiàn)，術后放射治療比單純手術治療效果更好。

3.3 TMZ化療有些研究表明TMZ作為治療方案的一部分是有益的，而另一些研究［26］發(fā)現(xiàn)OS沒有顯著改善。在放療后加入TMZ化療并不能延長GSM患者的OS；然而，GBM患者的生存明顯獲益［6］。由于GSM的MGMT甲基化率較低，因此TMZ化療對GSM患者的益處不大［5］。

在僅限于GSM患者的研究中，關于TMZ治療效果報道不一。在Han等［8］研究中，給GSM患者（特別是原發(fā)性GSM）服用TMZ沒有顯示出任何益處。盡管有研究［27］顯示，使用TMZ的患者2年OS從10.2%改善到20%，但結果無統(tǒng)計學意義。同樣，雖然與單純放療相比，接受放療和TMZ治療的患者中位OS增加，但是結果沒有統(tǒng)計學意義［7］。Salvati等［7］報道，盡管樣本量小，但使用TMZ治療患者的中位生存率高于此前報道。

有研究［11］認為，MGMT甲基化率低是TMZ治療在GSM中無效的原因。Adeberg等［28］發(fā)現(xiàn)，排除MGMT甲基化因素，與單獨接受放療的患者相比，在放療后添加TMZ治療顯著提高了GSM患者的OS。Kang等［16］發(fā)現(xiàn)MGMT甲基化高的GSM患者在使用TMZ治療時OS更長，但因樣本量小，結果無統(tǒng)計學意義。然而，其他研究［28］表明，即使TMZ治療MGMT甲基化高的GSM病例，也未能顯示出與無進展生存（PFS）或OS顯著相關性。

3.4 貝伐珠單抗治療貝伐珠單抗是一種重組IgG1單克隆抗體，選擇性結合內皮細胞上的VEGF受體并具有高親和力。這種相互作用抑制了內皮細胞的增殖和新血管形成［28］。GBM是一種高血管化腫瘤，會產(chǎn)生許多促血管生成因子，因此被認為是貝伐珠單抗治療的良好靶點［29］。據(jù)推測，貝伐珠單抗在阻止GBM和GSM進展方面發(fā)揮了重要作用。為了驗證這一假設，貝伐珠單抗被用于原發(fā)性和繼發(fā)性GSM患者。Cachia等［4］推測，在研究的患者中觀察到的結果改善可能是由于貝伐珠單抗的使用，特別是復發(fā)的GSM住院患者。

3.5 聯(lián)合治療除了單一方式的治療，目前指南［30］建議GSM治療采用最大限度的安全手術切除、放療和同步/輔助TMZ化療。在Castelli等研究［6］中，75例GSM患者接受了手術、TMZ化療和放療聯(lián)合治療，12%的患者達到了2年的OS，中位OS為13個月。

GSM的預后一般較差，但聯(lián)合治療似乎延長了生存期［7］。在Salvati等［7］的一項研究中，治療方法為全腦放療＋TMZ化療，盡管治療結果不顯著，但TMZ化療似乎增加了放療對OS的改善，仍提示輔助TMZ化療的患者可能比單純手術和放療治療的患者有更長的OS。然而，由于樣本量較小，OS與治療方案之間的相關性無統(tǒng)計學意義。

有研究認為腫瘤切除和輔助放療與OS的增加相關，但是Romero-rojas等［31］的研究未顯示OS改善，采用聯(lián)合方案(手術切除＋術后放療＋每周長春新堿基礎化療)，結果沒有患者獲得完全緩解，研究人員將其歸因于研究人群中腫瘤固有的侵襲性特征。

4 討 論

GSM的預后與多種因素有關。年齡、手術切除范圍和輔助放療被證明是OS的重要預測因子。與GSM相比，GBM患者的OS更長［32］。GSM亞型中OS也有差異。

至于治療方式，輔助放療似乎是改善OS的關鍵。在一些病例中，腫瘤切除范圍與OS的改善相關，但并非所有病例都如此［33］。貝伐珠單抗有可能是一種較好的輔助治療方式。TMZ化療也可以作為GSM的輔助治療方案［34］。然而，由于樣本量少，阻礙了對這些治療方法的合理結論。

目前對于GSM患者的最佳治療方案傾向于聯(lián)合治療［35］，近來在影像組學、基因組學方面的進展［36］，以及將來可以開展的多中心研究可以提供足夠數(shù)據(jù)來識別特定的GSM及其亞型的基因改變，并通過不同的基本靶向治療方式，必將為患者帶來更大的福音。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。