血清FT3/FT4比值對(duì)伴新月體形成慢性腎臟病患者的預(yù)后價(jià)值

張瀝文，吳雨瀟，聶宇昕，呂文律，朱博文，金 是，沈子妍，李 芳，劉 紅，方 藝*，丁小強(qiáng)

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海市腎病與透析研究所，上海市腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市腎臟疾病與血液凈化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市血液透析質(zhì)量控制中心，上海 200032

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科基地，上海 200032

腎小球新月體形成是嚴(yán)重腎小球損傷的標(biāo)志，可發(fā)生于多種原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎患者。其中廣泛的腎小球新月體形成（通常大于50%）是急進(jìn)性腎小球腎炎的主要病理特征。多項(xiàng)研究［1-2］提示，新月體是腎臟不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。2017年，新月體評(píng)分被免疫球蛋白A（immunoglobulin, IgA）腎病（IgAN）分類工作組納入IgAN牛津分型［3］。

然而，目前尚缺乏針對(duì)腎活檢中新月體及數(shù)量的治療決策［4］。因此，探尋評(píng)估新月體形成患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的新型預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于篩選目標(biāo)患者，從而早期進(jìn)行積極干預(yù)有重要意義。甲狀腺素（thyroxine,T4）是甲狀腺激素的主要轉(zhuǎn)運(yùn)形式，其游離形式在細(xì)胞中被脫碘酶轉(zhuǎn)化為游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）后發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝和蛋白合成，刺激組織生長(zhǎng)、成熟和分化的作用。已有研究表明，非自身免疫性原發(fā)性甲狀腺功能減退癥常發(fā)生于慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）患者［1］，而甲狀腺激素替代療法對(duì)CKD亞臨床甲狀腺功能減退患者腎功能具有保護(hù)作用［2］。

本研究納入伴新月體形成的CKD患者，評(píng)估FT3/FT4比值與估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降 50%、腎臟替代治療或死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，進(jìn)而探討FT3/FT4比值對(duì)伴新月體形成CKD患者的預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年3月至2014年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科住院經(jīng)腎活檢病理證實(shí)腎小球新月體形成的患者169例。其中，119例患者有血清FT3和FT4數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎活檢時(shí)年齡≥18周歲；（2）腎活檢病理見(jiàn)新月體形成（細(xì)胞性、細(xì)胞纖維性或纖維性新月體）；（3）腎活檢前1周內(nèi)有甲狀腺功能血清檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往腎臟疾病史；（2）既往甲狀腺疾病或下丘腦-垂體疾病病史；（3）甲狀腺功能檢測(cè)前1個(gè)月內(nèi)曾服用可能影響甲狀腺激素分泌和代謝的藥物。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（B2021-346R）。

1.2 觀察指標(biāo)通過(guò)電子病歷獲取患者年齡、性別、臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和用藥情況。計(jì)算患者腎活檢前1周內(nèi)FT3/FT4比值，根據(jù)其中位數(shù)（0.271），將患者分為低水平組（n＝59）和高水平組（n＝60）。主要研究終點(diǎn)為CKD流行病學(xué)合作研究（CKD epidemiology collaboration，CKD-EPI） 公式eGFR減半及腎臟替代治療/死亡（復(fù)合終點(diǎn)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以x±s描述，非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用M(P25，P75)描述，分類變量及等級(jí)變量以n(%)表示。連續(xù)變量的組間比較根據(jù)是否滿足正態(tài)性和方差齊性進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量采用χ2檢驗(yàn)；進(jìn)行秩轉(zhuǎn)化后的等級(jí)變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier曲線評(píng)估患者預(yù)后或存活率，通過(guò)log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用單因素和多因素Cox回歸模型評(píng)估FT3/FT4與復(fù)合終點(diǎn)的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析在119例患者中，F(xiàn)T3/FT4低水平59例、高水平組60例。結(jié)果（表1）顯示：2組患者性別、年齡、伴高血壓比例、尿白蛋白肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）、24 h尿蛋白、eGFR、血清白蛋白、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）、FT3、三碘甲狀腺原氨 酸（triiodothyronine, T3）、病理診斷、細(xì)胞性新 月體占非硬化腎小球比例、腎小管病變程度、用 藥情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者基線臨床病例特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.2 主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況中位隨訪28（5,83）個(gè)月，隨訪期間，24例患者（20.17%）達(dá)到主要終點(diǎn)事件，其中11例（9.24%）患者eGFR下降50%、12例（10.08%）患者進(jìn)入腎臟替代治療、1例（0.84%）患者在隨訪期間死于腦血管事件。Kaplan-Meier曲線（圖1）顯示：FT3/FT4比值高水平組復(fù)合終點(diǎn)事件數(shù)少于低水平組（P＜0.01）。

圖1 Kaplan-Meier曲線顯示患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生情況

2.3 伴新月體形成CKD患者預(yù)后影響因素分析

2.3.1 發(fā)生與未發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件患者臨床特征比較結(jié)果（表2）顯示：2組間高血壓發(fā)病率、尿ACR、24 h尿蛋白、血紅蛋白、eGFR等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生與否患者的基線臨床特征比較

2.3.2 Cox回歸分析結(jié)果（表3）顯示：高血壓、尿ACR、血紅蛋白、eGFR、cTnT、NT-proBNP、T3、FT3/FT4、總腎小球數(shù)、硬化小球數(shù)、細(xì)胞性新月體占非硬化小球百分比、中度及更嚴(yán)重的腎小管病變、ACEI/ARB為發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。將單因素分析中P＜0.1的變量 進(jìn)行篩選，并根據(jù)臨床相關(guān)性，將腎活檢時(shí)患者年 齡、是否伴高血壓、尿ACR、cTnT和T3水平、 是否存在中度及更嚴(yán)重的腎小管病變以及是否應(yīng) 用ACEI/ARB治療納入多因素分析，結(jié)果顯示，腎 活檢時(shí)伴高血壓和較高cTnT水平為影響伴新月體 形成CKD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3 伴新月體形成CKD患者發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)的影響因素分析

續(xù)表3

2.4 復(fù)合終點(diǎn)Cox回歸模型結(jié)果（表4）顯示：校正年齡、是否合并高血壓、尿ACR、cTnT、是否應(yīng)用ACEI/ARB治療后，進(jìn)一步校正病理類型、腎小管病變程度或eGFR水平后，以FT3/FT4高水平組為參照，F(xiàn)T3/FT4低水平組患者伴新月體形成CKD患者的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高（P＜0.05）。

表4 復(fù)合終點(diǎn)的單因素和多因素Cox回歸模型

3 討 論

近年來(lái)，已有多項(xiàng)研究表明，甲狀腺功能與腎臟疾病進(jìn)展有一定關(guān)系。Fan等［5-6］發(fā)現(xiàn)，CKD患者中常見(jiàn)低T3綜合征，且低T3綜合征是CKD惡化和終末期腎臟病患者不良臨床結(jié)局的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。亞臨床甲狀腺功能減退癥可能使腎功能下降更快［7-8］，而恢復(fù)甲狀腺功能的治療可能有助于保護(hù)腎功能［2,9］。甲狀腺激素影響腎臟發(fā)育和生理功能［10］。動(dòng)物模型和先天性甲狀腺功能減退患兒均存在腎臟發(fā)育障礙，相關(guān)分子機(jī)制尚不明確，可能與轉(zhuǎn)錄因子Pax8有關(guān)［11］。此外，甲狀腺激素通過(guò)腎前性作用和直接作用于腎臟增加腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管的重吸收和分泌功能，并影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性［12］。

然而，Chaker等［13］一項(xiàng)納入5 103例年齡＞45歲且腎功能正常患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退患者CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小；Meuwese等［14］通過(guò)比較72 856例臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退患者和甲狀腺功能正常個(gè)體的腎功能發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能低下未導(dǎo)致腎功能更快下降。另一項(xiàng)納入1 610例患者的研究，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月的回顧性隊(duì)列研究也未能證明低FT4與CKD進(jìn)展之間存在相關(guān)性［15］。目前尚缺乏FT3/FT4比值與CKD進(jìn)展之間關(guān)系的相關(guān)研究報(bào)道。

雖然TSH為甲狀腺功能最敏感的標(biāo)志物［16］，但FT3/FT4比值提示機(jī)體靶組織對(duì)甲狀腺激素的轉(zhuǎn)化和利用情況，近年來(lái)其臨床意義逐漸受到關(guān)注［17-18］。血清FT3和FT4受甲狀腺結(jié)合球蛋白和血清白蛋白影響較小，具有良好穩(wěn)定性。本研究提示，伴新月體形成CKD患者中，血清FT3/FT4比值低水平者eGFR下降50%及腎臟替代治療/死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率更高，排除相關(guān)混雜因素后，血清FT3/FT4比值仍為其發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立影響因素。臨床上，病理類型為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmicantibodies, ANCA）相關(guān)性腎損害或抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）病、腎小管間質(zhì)改變嚴(yán)重或eGFR水平較低的CKD患者預(yù)后通常較差，且3種臨床特征常合并存在［4］。本研究中，與高FT3/FT4水平組相比，低FT3/FT4組患者ANCA相關(guān)性腎損害或抗GBM病患病率較高，具有較嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變程度和較低的eGFR；分別對(duì)3種臨床特征進(jìn)行校正后，低FT3/FT4水平是伴新月體形成CKD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究存在一定的局限性：（1）僅有FT3/FT4的基線數(shù)據(jù)，無(wú)法評(píng)估治療隨訪過(guò)程中，該比值變化對(duì)患者預(yù)后的影響；（2）數(shù)據(jù)來(lái)源于單中心，樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。因此，尚需要多中心大樣本量研究驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述，本研究顯示，F(xiàn)T3/FT4比值低水平組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率高于高水平組，校正CKD病理類型、腎小管病變程度及eGFR水平后，其仍為伴新月體形成CKD患者的預(yù)后因素，提示臨床可根據(jù)FT3/FT4比值水平對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。