中藥治療阿爾茨海默病分子作用機制的研究進展

張晨曦，董承瑜，胡 鑫，鄭慧慧，郎尉雅

·綜 述·

中藥治療阿爾茨海默病分子作用機制的研究進展

張晨曦，董承瑜，胡 鑫，鄭慧慧，郎尉雅*

齊齊哈爾醫學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種常見的進行性神經系統退行性疾病，起病隱匿，發病機制復雜，發病人數逐年上升，嚴重危害我國老年人的身心健康，因此疾病的早期預防與治療至關重要。目前臨床治療AD藥物尚不能有效阻止和顯著延緩病程進展，近年中藥防治AD作用逐步得到驗證，已成為科學研究的熱點問題。主要闡述了AD的發病機制，從錯誤蛋白的沉積及級聯反應、神經炎癥微環境、線粒體功能障礙、神經遞質、鐵死亡等層面總結了近年中藥抗AD的分子機制等，有助于臨床治療策略的優化，為中藥的開發及應用提供新的思路。

阿爾茨海默病；發病機制；分子機制；神經炎癥；神經遞質；鐵死亡

隨著人口老齡化發展，我國截至2020年約有1000萬阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者，數量居全球之首。AD是一種常見于老年人的進行性神經系統退行性疾病，其主要的病理學特征為大腦內β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積形成斑塊，Tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs），從而損傷神經細胞，并導致患者常出現嚴重的認知障礙伴有精神異常等癥狀[1]。由于AD靶向治療、免疫治療等治療技術手段尚未成熟，目前臨床上治療仍以膽堿酶抑制劑、-甲基-天冬氨酸受體拮抗劑、β-淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，β-APP）分泌酶抑制劑等為主，但其效果因人而異、時效性差，不能有效阻止和顯著延緩病程，且存在應答率低、不良反應等問題。中藥治療對AD的癥狀緩解、病程延緩效果顯著，且具有不良反應小、有效性高等優勢，因此應運而生的中藥干預AD的分子機制相關研究日趨活躍。本文通過介紹AD的發病機制及近年來中藥改善AD分子機制的相關研究進展，總結了中藥防治AD的有效成分、作用途徑和分子機制，并進一步探討了中藥防治AD分子機制的熱點和空白，以期為AD新藥開發和作用機制的研究提供一定的參考。

1 AD的發病機制

1.1 異常蛋白的產生和沉積及其級聯反應

AD的產生與發展伴隨著錯誤蛋白的產生和沉積，目前被廣泛接受的是Aβ沉積形成的寡聚體或纖維和Tau蛋白異常磷酸化形成的NFTs及其協同誘導作用。一方面可直接造成神經元結構和功能喪失，如直接誘導神經元死亡[2-3]；干擾突觸正常轉運[4]；改變染色體正常結構[5]；損害線粒體正常功能[6]等。另一方面能與細胞膜上受體結合激活炎癥反應、氧化應激、神經元結構受損或神經遞質降解等一系列級聯反應[2-3]。但有研究發現異常蛋白的沉積及級聯反應可能不是誘導疾病的原因，另外從針對靶向異常蛋白的藥物在臨床試驗的失敗經驗中也表明其與AD之間的因果作用有待商榷。有直接證據推斷Aβ并不能誘導AD的發生，而是疾病發展的結果[7]。臨床研究發現具有Aβ沉積的個體認知水平并無異常[8]，同時也有觀點認為Tau磷酸化及其NFTs具有減輕Aβ神經毒性、保護神經元的作用[9-10]。

1.2 神經炎癥及炎癥微環境

研究表明急性短暫神經炎癥在AD發病階段起重要作用[11]。但炎癥是否誘導AD發病尚無定論，有學者也認為神經炎癥是AD本身的結果，在發病中后期Aβ寡聚體等初始炎癥刺激和細胞表面受體結合后激活小膠質細胞釋放腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等促炎因子，促進Aβ沉積、形成NFTs、神經元氧化損傷等[12]。但有證據證實神經炎癥加劇AD病理化，在AD發病初期甚至未發病時腦中炎癥標志物升高[13]，另外近期也有研究表明神經炎癥可能是疾病直接上游機制[14]，都提示神經炎癥是誘導AD的直接原因。

AD的炎癥微環境是指神經細胞在發展過程中所處的炎性內環境，主要包括神經膠質細胞、炎癥小體以及參與炎癥反應的各種細胞因子和趨化因子等，其中小膠質細胞發揮重要作用。小膠質細胞極化為M1和M2表型，細菌細胞壁成分及γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）能誘導M1小膠質細胞產生細胞因子和趨化因子，抗炎因子誘導M2小膠質細胞產生抗炎因子和生長因子等[15]。在AD中沉積的Aβ與糖基化終末產物受體（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）等結合、Tau蛋白誘導核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族pyrin結構域蛋白3［nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3，NLRP3］炎癥小體，激活M1小膠質細胞[16]。小膠質細胞上的免疫球蛋白樣受體α、CD33等與下游蛋白酪氨酸磷酸酶1和蛋白酪氨酸磷酸酶2結合后抑制細胞信號轉導，同時CD33高表達能抑制小膠質細胞活性[17]。另外衰老大腦中的TLR和寡聚化核苷酸結合結構域樣受體、活性氧也能通過啟動NLRP3等炎癥小體，增加促炎因子的含量[18]，改變大腦炎癥微環境。

1.3 線粒體功能障礙

AD大腦中出現廣泛的線粒體異常，如線粒體生物能量受損、氧化應激增加、線粒體基因組紊亂等[19]，表明線粒體結構與功能與疾病的發展關系密切。首先結構和數量上的改變，線粒體長度減小、線粒體嵴紊亂；碎片數量增加并廣泛聚集于核周，錯誤的線粒體結構誘發線粒體的功能損傷[20]。AD腦中復合體I、復合體III等與氧化磷酸化相關復合體的數量的下降[21]；同時糖酵解酶醛縮酶、磷酸丙糖異構酶、肌酸激酶等糖代謝相關酶活性下降，導致葡萄糖代謝下降和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成減少[22]。另外Aβ和p-Tau以及應激等與線粒體動力相關蛋白直接作用、AGE-RAGE或RAGE-Aβ相互作用等導致線粒體斷裂及缺陷，介導線粒體自噬加劇AD病程[23]。在AD大腦中也發現了線粒體DNA氧化損傷以及轉錄復制等調控元件的突變[24]。線粒體功能障礙還表現在突觸損傷[25]、神經細胞凋亡等。

1.4 神經遞質紊亂

AD大腦中出現神經遞質失衡的情況，興奮性神經遞質谷氨酸、天冬氨酸豐度減少，抑制性神經遞質甘氨酸減少，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）增加等[26]。神經遞質分為乙酰膽堿類、氨基酸類、單胺類，目前研究較廣泛的有乙酰膽堿、GABA、谷氨酸、腎上腺素等。AD腦中出現的膽堿能神經元喪失和膽堿乙酰轉移酶活性下降，膽堿傳遞缺陷影響認知和行為。同時Aβ與α7-神經元煙堿型乙酰膽堿受體（α7-neuronal nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）結合誘導神經元死亡[27]；與乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）結合產生更多的Aβ[28]。另外GABA功能障礙導致興奮/抑制失衡也被認為是誘發AD的潛在因素，Aβ及其合成相關物質能與G蛋白偶聯受體結合抑制GABA釋放，還能切割其他底物調節GABA功能；過度活躍的膠質細胞也能導致興奮/抑制失衡，如Aβ與星形膠質細胞結合上調Ca2+，促進GABA釋放。興奮/抑制失衡又會促進Aβ以及Tau病理的擴散，加重疾病病程[29]。

1.5 神經細胞鐵死亡

鐵死亡是一種鐵依賴的脂質過氧化誘導的調節性細胞死亡形式，與多種疾病的發病密切相關。一項Meta研究表明AD患者存在著腦內特定區域的鐵過載、血清中鐵含量下降[30]，也發現AD腦中脂質過氧化水平升高[31]，出現明顯的鐵死亡特征。另外鐵死亡相關基因在AD中表達存在差異[32]，鐵蛋白受體1、二價金屬轉運蛋白1表達上調等表達受抑制，誘導神經元內鐵聚集，使谷胱甘肽合成中斷、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）表達受抑制[33]，都暗示AD和鐵死亡存在聯系。然而目前關于鐵死亡與AD發病機制之間的關系尚未完全闡明，需要進一步研究相關蛋白的作用以了解AD病理生理學并為藥物研究提供新思路。

1.6 其他

AD發病機制還有腸道菌群紊亂、微生物感染、自身免疫障礙等，有臨床數據發現AD患者腸道菌群組成發生改變，放線菌、桿菌增加，而擬桿菌、革蘭陰性菌減少[34]。腸道菌群失調可能促進Aβ聚集、神經炎癥、氧化應激等導致AD的發病[35-36]。此外還有學者推測AD可能與微生物感染密切相關，患者多個腦區中人類皰疹病毒6A、人類皰疹病毒7和單純皰疹病毒1的豐度增加[37]，同時在AD患者腦脊液中也發現了針對此類病毒的免疫細胞[38]。另外AD大腦中還存在牙齦卟啉單胞菌感染的情況[39]。此外研究表明皰疹病毒基因和AD風險基因同源，還發現腦脊液中存在針對腦蛋白的自身抗體，猜測其可能是一種自身免疫病[40]。還有研究發現晝夜節律紊亂也是誘發AD的重要因素，會導致腦內Tau、Aβ蛋白的清除、改善神經炎癥等[41]。此外還可能與果糖代謝[42]、載脂蛋白等相關。另外也有學者試圖將AD分為不同的分子亞型[43]，但每種亞型的發病機制是否相同還有待研究。

2 中藥防治AD的分子機制

2.1 減少錯誤蛋白沉積以及級聯反應的損傷

中藥可以通過調節蛋白相關酶活性、自噬、氧化應激等途徑調節錯誤蛋白沉積，增加抗氧化酶活性，下調活性氧、丙二醛等途徑改善氧化應激。Aβ的產生受到β-分泌酶（β-secretase，BACE）、γ-分泌酶的調控，其中γ-分泌酶由早老素1（presenilin 1，PS1）、早老素增強劑2、前咽缺陷蛋白、呆蛋白跨膜蛋白亞基跨膜蛋白亞基組成[44]。Aβ與多種受體結合誘導一系列反應，如神經炎癥反應、增強細胞氧化應激[45]、誘導神經元死亡[46]等。Tau蛋白的磷酸化過程中糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）等磷酸激酶通過磷酸化Tau蛋白加重NFTs的生成；磷酸絲氨酸/磷酸蘇氨酸蛋白磷酸酶2A（phosphoseryl/ phosphothreonyl protein phosphatase 2A，PP2A）等磷酸酯酶能使Tau蛋白去磷酸化[47]。因此主要通過以下幾方面減少蛋白及其級聯反應帶來的損傷：①靶向BACE、γ-分泌酶及其亞甲基等降低Aβ沉積程度；②下調蛋白相關基因的表達；③啟動自噬、蛋白酶等途徑清除蛋白的沉積；④促進錯誤沉積蛋白的外排跨血腦屏障轉運清除；⑤調節磷酸激酶和磷酸酯酶活性，建立Tau蛋白磷酸化/去磷酸化穩態平衡；⑥抑制Tau蛋白聚集以改善其過度磷酸化程度；⑦調節抗氧化酶的作用，抑制神經氧化應激。

從淫羊藿中提取到的成分淫羊藿素可以通過下調早老蛋白-1的表達抑制γ-分泌酶的活性來減少Aβ的生成[48]。柚皮素能激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/真核蛋白激酶UNC-51樣激酶1（UNC-51 like kinase 1，ULK1）通路介導的自噬信號，清除神經元內Aβ沉積[49]，該機制可能為清除錯誤蛋白。環黃芪醇增加緊密鏈接支架蛋白的表達，保護血腦屏障并增加Aβ外排[50]。補骨脂的活性成分補骨脂乙素減輕Tau蛋白的病理結構，可能與增強PP2A活性、降低GSK3β活性以抑制Tau蛋白磷酸化；結合Tau K18殘基位點防止Tau蛋白聚集有關[51]。天麻素干預AD大鼠后腦組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性升高，丙二醛含量降低，改善AD大鼠的氧化應激[52]。中藥通過減少錯誤蛋白沉積以及級聯反應的損傷治療AD的分子機制見表1。

表1 中藥通過減少錯誤蛋白沉積以及級聯反應的損傷治療AD的分子機制

Table 1 Mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of AD by decreasing error protein deposition and cascade reaction injury damage

中藥/方劑有效成分/組成比例歸經功效作用機制文獻 淫羊藿淫羊藿素肝、腎補腎陽、強筋骨、祛風濕↓：BACE1、PS1↑：ADAM10；降低γ-分泌酶活性，減少Aβ生成48 黃連小檗堿心、脾、胃、肝、膽、大腸清熱燥濕、瀉火解毒↓：CTF99、APP、p-PERK、eIF2α、BACE1；抑制PERK/eIF2α/BACE1通路，減少Aβ生成；逆轉Cu2+、Mn2+誘導上調的APP、BACE153-54 紅景天紅景天苷肺益氣活血、通脈平喘↓：p-PI3K、p-Akt、p-mTOR；激活PI3K/Akt/ mTOR通路，降低Aβ水平55 枳實柚皮素脾、胃破氣消積、化痰散痞↓：p-mTOR↑：LC3B-II；p-AMPK、p-ULK、Beclin1、ATG7；激活AMPK/ULK1通路，啟動自噬清除Aβ49 黃芪環黃芪醇肺、脾補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌↓：RAGE↑：ZO-1、Claudin-5、Occludin、LRP1、P-gp；促進Aβ外排50 地黃梓醇心、肝、腎補血滋陰、益精填髓↓：MMP-2、MMP-9、RAGE↑：ZO-1、Claudin-5、Occludin、LRP1、P-gp；促進Aβ外排56 補骨脂補骨脂乙素腎、脾溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉↓：Caspase-3、Caspase-9、Caspase-12、Bax/Bcl、p PP2A/PP2A；↑：p-GSK3β/GSK3β；抑制Tau K18聚集形成原纖維51 何首烏二苯乙烯苷肝、心、腎解毒、消癰、截瘧、潤腸通便↓：p-Tau、Tau、GSK3β、PKA↑：GSK3β；調控GSK3β，PKA、PP2A降低Tau蛋白磷酸化57-58 虎杖白藜蘆醇肝、膽、肺利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰↓：MID1、p-Tau；減少MID1-α4-PP2A復合物，促進Tau蛋白去磷酸化59 黃連小檗堿心、脾、胃、肝、膽、大腸清熱燥濕、瀉火解毒↓：p-GSK3β/GSK3β、p-PP2A/PP2A、P62↑：p-Akt/Akt、LC3-II/LC3-I、Becline1、Bcl-2、IIIPI3K、m-組織蛋白酶D；激活PI3K/Beclin1通路促進Tau蛋白自噬清除60 蛇床子蛇床子素腎燥濕祛風、殺蟲止癢、溫腎壯陽↓：p-Tau/Tau↑：PI3K、p-Akt、p-GSK3β；激活PI3K/Akt/GSK3β通路降低Tau蛋白磷酸化61 駱駝蓬子駱駝蓬總堿心、肝、肺止咳平喘、祛風濕、解郁↓：P62、Tau-GFP↑：LC3-II；促進Tau蛋白溶酶體的共定位程度62 丹參丹酚酸B心、肝活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰↓：SOD、GSH-Px、丙二醛、Keap1↑：Nrf2、HO-1；激活Nrf2/HO-1通路，提高機體抗氧化損傷63 姜黃雙去甲氧基姜黃素心、脾、胃、肝、膽、大腸破血行氣、通經止痛↑：SOD、GSH、SIRT1；通過上調SIRT1，抗氧化應激64 天麻天麻素肝息風止痙、平抑肝陽、祛風通絡↓：丙二醛↑：SOD、GSH-Px、p-GSK3β；降低神經元凋亡，激活GSK3β通路抗氧化52

續表1

中藥/方劑有效成分/組成比例歸經功效作用機制文獻 山臘梅臘梅葉醇提物二氯甲烷部位肝、胃、肺解表祛風、清熱解毒↓：丙二醛↑：SOD；減輕氧化損傷65 肉蓯蓉肉蓯蓉總苷腎、大腸補腎陽、益精血、潤腸通便↓：丙二醛↑：SOD、GSH-Px；抑制氧化應激66 阿里紅阿里紅多糖—止咳平喘、祛風除濕、消腫止痛、利尿、解蛇毒↓：Keap1↑：Nrf2、HO-1、NQO1；激活Nrf2/ARE通路，提高機體抗氧化損傷67 補腎益智方枸杞、黨參、山萸肉、白術、熟地、益智仁、郁金、當歸、石菖蒲、遠志、川芎（20∶15∶12∶10∶15∶6∶10∶10∶8∶6∶10）——↓：APPb、BACE1；降低APP表達，減少Aβ生成68 當歸芍藥散當歸、白芍、茯苓、白術、澤瀉、川芎（3∶16∶4∶4∶8∶8）——↓：Ub↑：26S、E3、UCHL1、UCHL3；減少β-APP陽性細胞數量，調控泛素-蛋白酶體途徑清除Aβ69 醒腦益智湯茯苓、人參、知母、菖蒲、牛膝等——↓：p-PI3K、p-Akt、NEP、IDE、Aβ、p-Tau；激活PI3K/Akt通路降低Tau蛋白磷酸化70 五臟溫陽化瘀湯炮附子、干姜、生曬參、桂枝、巴戟、淫羊藿、法半夏、石菖蒲、田七、大黃、灸甘草（30∶15∶15∶15∶15∶15∶15∶15∶15∶6∶10）——↓：Aβ、p-Tau↑：PPARγ；增加神經元樹突長度及分支數，減少Tau蛋白磷酸化71 開心散人參、石菖蒲、茯苓、遠志（3∶2∶3∶2）——↓：ROS、丙二醛↑：SOD、GSH-Px，改善氧化應激72 黃蒲通竅膠囊大黃、石菖蒲、人參、川芎、制首烏、益智仁——↓：Cyt C、Caspase-3、Bax、丙二醛↑：血清中SOD、GSH、Bcl-2；減少氧化應激73

“↑”表示上升，“↓”表示下降，“—”表示無記載，下表同；ADAM10-金屬蛋白酶10 CTF99-CTTA盒轉錄因子99 PERK-內質網激酶 eIF2α-真核起始因子2α PI3K-磷脂酰肌醇激酶 Akt-蛋白激酶B mTOR-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 ATG7-自噬相關蛋白7 ZO-1-緊密連接蛋白-1 LRP1-低密度脂蛋白受體相關蛋白1 P-gp-P-糖蛋白 MMP-基質金屬蛋白酶 Caspase-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 Bcl-2-B淋巴細胞瘤-2 Bax-Bcl-2相關X蛋白 Keap1-Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1 Nrf2-核因子紅系2相關因子2 HO-1-血紅素加氧-1 NQO1-醌氧化還原酶1 UCHL-泛素羧基端水解酶L NEP-核輸出蛋白 IDE-胰島素降解酶

“↑” means rising, “↓” means falling, “—” means no recorded, same as the below tables; ADAM10-metalloprotease10 CTF99-CAAT box transcription factor 99 PERK-protein kinase R-like ER kinase eIF2α-eukaryotic initiation factor 2α PI3K-phosphatidylinositide 3-kinase Akt-protein kinase B mTOR-mammalian target of rapamycin ATG7-recombinant autophagy related protein 7 ZO-1-zonula occludens-1 LRP1-low-denisity lipoprotein receptor-related protein 1 P-gp-P-glycoprotein MMP-matrix metalloproteinases Caspase-cystein-asparate protease Bcl-2-B-cell lymphoma-2 Bax-Bcl-2-associated X protein Keap1-Kelch-1ike ECH- associated protein 1 Nrf2-nuclear factor erythroid 2-related factor 2 HO-1-heme oxygenase 1 NQO1-quinone oxidoreductase 1 UCHL-ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L NEP-neutral endopeptidase IDE-insulin degrading enzyme

2.2 抑制炎癥損傷及調節炎癥微環境

中藥可以激活炎癥相關通路，通過下調炎癥因子及調節炎癥微環境等途徑改善神經炎癥損傷。越來越多證據表明炎癥可能是疾病的直接誘因，因此通過抑制炎癥反應及微環境有利于疾病的防治。目前多數中藥通過下調TNF-α、IL-6等促炎因子、上調IL-4等抗炎因子，抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路減輕炎癥損傷。抑制NLRP1、NLRP3炎癥小體活性，改善炎癥微環境。

肉桂的活性成分桂皮酮下調促炎因子IL-1β、TNF-α和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，改善由神經反應誘發的神經損傷[74]。Xu等[75]研究發現五味子多糖激活NF-κB/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，減少p38、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）蛋白磷酸化，下調TNF-α、IL-6、IL-1β表達，改善小鼠認知和記憶能力。另外銀杏葉能啟動自噬和凋亡抑制NLRP炎癥小體激活[76-77]。桔梗素促進M2小膠質細胞極化，產生抗炎因子改善炎癥微環境[78]。目前蘿卜子素[79]、山竹蒽酮IV[80]等具有抗炎作用的中藥在改善炎癥微環境上缺乏實驗和臨床證據，目前只研究了其對膠質細胞及IL-6、TNF-α炎癥相關產物的影響，在炎癥微環境方面具有很大潛力，可以通過該中藥對炎癥小體、內質網應激以及小膠質細胞的極化等途徑驗證對炎癥微環境的影響。中藥通過抑制炎癥損傷及調節炎癥微環境治療AD的分子機制見表2。

2.3 改善線粒體功能障礙

中藥可以通過改善線粒體結構和功能障礙，調節線粒體穩態等途徑減輕AD病理表現。中藥改善線粒體功能障礙主要通過改善線粒體結構和數量、調節代謝相關酶活性、調節線粒體分裂蛋白/線粒體融合蛋白的平衡、啟動線粒體自噬等途徑進行。另外目前中藥對線粒體遺傳物質調控的相關研究較少，可加大中藥對通過調節Nrf1、Nrf2等調控線粒體RNA的研究。

人參皂苷CK促進葡萄糖轉運蛋白活性增加ATP含量，保護受損細胞[87]。白芍的有效成分芍藥內酯苷通過下調細胞色素C，抑制線粒體氧化應激，調控線粒體分裂等途徑減輕線粒體功能障礙[88]。細葉遠志皂苷能升高線粒體膜電位，改善線粒體結構，誘導同源性磷酸酶張力蛋白誘導激酶1（phosphatase and tensin homologue-induced putative kinase 1，PINK1）/帕金森蛋白（parkin protein，Parkin）通路促進線粒體自噬[89]。另外內質網和線粒體在結構上相互偶聯，通常內質網發生障礙也會導致線粒體功能障礙。研究發現白藜蘆醇能下調Beclin1、LC3B，抑制內質網應激[90]。因此提示可以通過PINK1/ Parkin等通路研究其對線粒體自噬及線粒體功能的影響，此外還有當歸多糖[91]、丹參酮ⅡA[92]等。同樣番木瓜苷、穿心蓮內酯、四君子湯等能調節葡萄糖代謝、呼吸鏈相關酶活性[93]，在啟動線粒體自噬、調節線粒體分裂蛋白/線粒體融合蛋白平衡等途徑發揮巨大潛力。中藥通過改善線粒體功能障礙治療AD的分子機制見表3。

2.4 調節神經遞質

中藥可以調節神經遞質、改善突觸功能和膽堿能系統等途徑減輕AD病理表現。針對膽堿能系統的藥物在臨床上得到廣泛應用，通過調節腦中神經遞質成為藥物研制和開發的首選。中藥可以平衡興奮性和抑制性神經遞質的紊亂、上調乙酰膽堿轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT），下調AchE促進乙酰膽堿的產生，改善AD病理表現。

藏紅花素能改善乙酰膽堿相關功能，降低神經細胞凋亡[98]。菝葜的有效成分α-細辛醚可以降低神經細胞對谷氨酸的攝取，防治神經過度興奮[99]。目前調節神經遞質的中藥在AD中研究較少，多數集中在抗抑郁、失眠、圍經期綜合征等。隨著AD與神經遞質相關研究的不斷完善，提醒可以從抗抑郁藥物中研究對AD的作用機制。如刺五加能上調抑郁障礙小鼠腦中5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平[100]；益智仁揮發油下調谷氨酸，上調GABA，上調腦內GABAA型受體介導的基因轉錄通路改善睡眠剝奪[101]；加減地黃引子可以上調多巴胺、3,4-二羥基苯乙酸、高香草酸，一些改善帕金森病[102]的藥物可能通過調節神經遞質改善AD記憶障礙。中藥通過調節神經遞質治療AD的分子機制見表4。

2.5 其他

神經元損傷會導致記憶功能喪失，參芝靈口服液激活PI3K/Akt/mTOR通路，上調髓鞘特異性蛋白表達，保護少突膠質細胞和神經髓鞘[108]。靈芝三萜類化合物抑制Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiled-coil forming protein，ROCK）通路，下調Caspase等凋亡相關基因的表達，抑制海馬神經元凋亡[109]。另外地黃苷A在下調丙二醛，上調SOD，減輕氧化應激，激活溶質載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）/ GPX4通路抑制人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞鐵死亡[110]；黃芩苷上調GPX4、SLC7A11表達，抑制神經細胞鐵死亡改善腦出血[111]。表明此類中藥有抑制鐵死亡改善AD病程的潛力。另外喜樹的活性成分喜樹堿[112]、余甘子枝葉[113]等有抑制單純皰疹病毒I型表達，抗單純皰疹病毒I型作用，結合AD的微生物感染假說，表明其可能也存在防治AD的作用。佛手散干預AD小鼠后腸道內乳酸桿菌數量增加，大腸桿菌數量降低，小鼠肝臟、血清、腦、腸道內脂質過氧化水平下降，表明佛手散通過腸-肝-腦軸降低脂質過氧化及神經炎癥損傷[114]。人參皂苷Rg1可以降低Tau蛋白表達，其中變形菌門、擬桿菌門占比上升，腸桿菌科、鏈球菌科以及大腸桿菌、志賀氏菌屬占比趨于正常[115]。中藥通過調節腸道菌群治療AD的分子機制見表5。

表2 中藥通過抑制炎癥損傷及調節炎癥微環境治療AD的分子機制

Table 2 Mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of AD by inhibiting neuroinflammation injury and regulating inflammatory microenvironment

中藥/方劑有效成分/組成比例歸經功效作用機制文獻 連翹連翹酯苷B肺、心、小腸清熱解毒、消腫散結、疏散風熱↓：JIP3、p-JNK、p-APP、ELKS、pIKK、p-IκB-α、p-NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、iNOS、NO↑：TLR3、p-IRF3、IFN-β、WDFY1；激活NF-κB通路抗神經炎癥活性81 姜黃姜黃素脾、肝破血行氣、通經止痛↓：Cdk5、LCP、CPL2、MIP-1、TNF-α、IL-1β；激活cPLA2/LPC通路降低星形膠質細胞活性，抑制p25/cdk5介導的神經炎癥82 肉桂桂皮酮腎、脾、心、肝補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經脈↓：iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β、p-Tau↑：NR1、NR2A、SYP；抑制海馬神經炎癥反應74 五味子五味子多糖肺、心、腎收斂固澀、益氣生津、補腎寧心↓：p-p38/p38、p-ERK/ERK、p-JNK/JNK、IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB↑：IκBα；降低星形膠質細胞活性，激活NF-κB/MAPK通路抑制神經炎癥75 桔梗桔梗素肺宣肺、利咽、祛痰、排膿↓：BV2小膠質細胞中p-p65、p-p38；NO生成減少；抑制M1小膠質細胞極化↑：BV2小膠質細胞中IL-10；M2小膠質細胞中IL-4、CD206、Arg1、TGF-β、PPARγ；促進M2小膠質細胞極化，改善炎癥微環境78 銀杏葉白果內酯心、肺活血化瘀、通絡止痛、斂肺平喘、化濁調脂↓：IL-1β、IL-6、TNF-α、ROS、、ASC、Caspase-1、NLRP-1；抑制NADPH氧化酶-ROS途徑抑制NLRP1炎癥小體激活76 銀杏葉銀杏內酯B心、肺活血化瘀、通絡止痛、斂肺平喘、化濁調脂↓：IL-1β、IL-6、TNF-α↑：Atg5、Atg7、LC3II/I；促進BV2小膠質細胞失活，激活NLRP3自噬，抑制NLRP3炎癥小體活化77 小柴胡湯化裁方柴胡、黃芪、人參、半夏、灸甘草、生姜、大棗、肉蓯蓉、熟地黃（8∶3∶3∶3∶2∶2∶2∶4∶4）——↓：IL-1β、IL-6、p-p38、NF-κB；激活p-p38MAPK/NF-κB通路抑制神經炎癥83 益智仁-五味子藥對益智仁-五味子（1∶2）——↓：iNOS、NLRP1、NLRP3、TNF-α、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-6、TLR4、NF-κB、NLRP3；抑制TLR4/NF-κB/NLRP3通路減弱炎癥84 芍藥甘草湯白芍藥-炙甘草（1∶1）——下調炎癥小體和神經炎癥通路85 黃連解毒湯黃連、梔子、黃芪、黃柏（3∶3∶2∶2）——腦脊液中TNF-α/IL-10、IL-8/IL-10、IL-1β/IL-10回調，其中IL-1β/IL-10下降明顯，改善腦內炎癥微環境86

JIP3-JNK相互作用蛋白3 pIKK-磷脂酰肌醇激酶相關激酶 IκBα-人核因子κB抑制蛋白α IRF3-干擾素調節因子3 Cdk5-周期蛋白依賴性激酶5 MIP1-巨噬細胞炎癥蛋白1 NR1-谷氨酸受體1 SYP-突觸小泡蛋白 Arg1-精氨酸酶1 TGF-β-轉化生長因子-β Atg-抗胸腺細胞球蛋白

JIP3-JNK interacting protein 3 pIKK-phosphatidylinositol kinase-related kinase IκBα-inhibitor of NF-κB IRF3-interferon regulatory factor 3 Cdk5-cyclin-dependent kinases 5 MIP1-macrophage inflammatory protein 1 NR1--Methyl-d-Asprtate receptor 1 SYP-synaptophysin Arg1-arginase 1 TGF-β-transforming growth factor-β Atg-antithymocyte globulin

表3 中藥通過改善線粒體功能障礙治療AD的分子機制

Table 3 Mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of AD by improving mitochondrial function

中藥/方劑有效成分/組成比例歸經功效作用機制文獻 人參人參皂苷CK脾、肺、心、腎大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養血、安神益智↑：IRS2、IDE、GLUT1、GLUT3、PPARγ；激活PPARγ，改善能量代謝紊亂87 白芍芍藥內酯苷肝、脾養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽↓：DRP1、SOD、Bax、Caspase-3、細胞色素C↑：Bcl-2、OPA1、MFN1、MFN2、PreP、CCO、SDH、ATP；減少線粒體數量，增加長度，改善線粒體功能88 鹿茸—腎、肝壯腎陽、益精血、強筋骨、調沖任、托瘡毒↓：ROS、Ca2+、Drp1、Fis1↑：ATP、MPP；改善線粒體功能障礙94 遠志細葉遠志皂苷心、腎、肺安神益智、交通心腎、祛痰、消腫↓：Drp1、P62↑：MFN2、PGC-1α、MFN2、LC3、PINK1、Parkin；激活PINK1/Parkin通路促進線粒體自噬89 當歸芍藥散當歸、白芍、茯苓、白術、澤瀉、川芎（3∶16∶4∶4∶8∶8）——↑：PINK1、Parkin、LC3-I/LC3-II；促進線粒體自噬，減少海馬神經元損傷95 加減薯蕷丸山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當歸、遠志、石菖蒲、川芎、炒白術、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子（15∶12∶12∶10∶10∶10∶6∶7∶5∶9∶9∶6∶9∶5）——↓：p62、LC3II、ROS↑：SOD、PINK1、Parkin；線粒體形態清晰，線粒體改善氧化應激，促進線粒體自噬96 補腎填髓方石菖蒲、遠志、何首烏、淫羊藿、龜板、龍骨（2∶2∶3∶3∶4∶4）——↓：丙二醛↑：SOD；改善線粒體的結構97

IRS2-胰島素受體底物2 DRP1-動力蛋白相關蛋白1 OPA1-視神經萎縮基因1 MFN-線粒體融合蛋白 PreP-脯氨酰內肽酶 CCO-細胞色素氧化酶 SDH-琥珀酸脫氫酶Fis1-線粒體分裂的蛋白1 MPP-線粒體前體蛋白 PGC-過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α PINK-PTEN誘導的假定激酶1

IRS2-insulin receptor substrate 2 DRP1-dynamin-relatedprotein 1 OPA1-optic atrophy gene 1 MFN-mitofusin PreP-prolyl endopeptidase CCO-cytochrome oxidase SDH-succinate dehydrogenase Fis1-mitochondrial fission 1 protein MPP-mitochondrial precursor protein PGC-1α-peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α PINK-PTEN induced putative kinase 1

表4 中藥通過調節神經遞質治療AD的分子機制

Table 4 Mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of AD by modulating neurotransmitters

中藥/方劑有效成分/組成比例歸經功效作用機制文獻 藏紅花藏紅花素心、肝活血化瘀、散郁開結↓：AchE↑：乙酰膽堿、ChAT；降低細胞凋亡，Aβ沉積 98 菝葜α-細辛醚肝、腎祛風利濕、解毒消腫抑制谷氨酸介導的Ca2+內流，降低谷氨酸攝??；協同增強GABA誘發電流 99 文冠果—肝祛風除濕、消腫止痛↓：NE、谷氨酸、色氨酸↑：乙酰膽堿103 苦木—肺、大腸清熱、祛濕、解毒上調谷氨酸誘導的神經細胞增殖率104 巴戟天巴戟甲素腎補腎陽、強筋骨、祛風濕↓：AchE↑：乙酰膽堿、NE、多巴胺、5-羥色胺、5-HIAA105 四君子湯人參、茯苓、白術、炙甘草（3∶3∶3∶2）——↓：谷氨酸↑：乙酰膽堿、GABA、5-羥色胺106 地黃引子熟地黃、山茱萸、肉蓯蓉、巴戟天、制附子、肉桂、麥門冬、石斛、醋五味子、茯苓、石菖蒲、遠志、薄荷、生姜、大棗（3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶3∶2∶1）——↓：AchE↑：ChAT、突觸蛋白-1、突觸后致密物質-95、α7-nAchR；改善突觸功能和膽堿能系統107

表5 中藥通過調節腸道菌群治療AD的分子機制

Table 5 Mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of AD by regulating intestinal flora

中藥/方劑有效成分/組成比例歸經功效對腸道菌群的影響作用機制文獻 增加降低 羅布麻異槲皮苷肝、心、腎平肝安神、清熱利水擬桿菌門、巴恩斯氏菌、乳酸桿菌厚壁菌門、別樣桿菌、理研菌↓：TNF-α、IL-1β、IL-6、INF-γ、p-JNK/ JNK、p-IRS/IRS↑：IL-10、IL-5、p-Akt/Akt、p-MAPK/ MAPK、p-CREB/CREB、BDNF、SCFAs116 人參人參皂苷Rg1脾、肺、心大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養血、安神益智變形菌門、腸桿菌科、乳酸菌、大腸桿菌、志賀菌厚壁菌門、鏈球菌科、巴氏桿菌科、乳酸桿菌、巨單胞菌腸道菌群豐度和數量恢復正常，Tau表達降低115 黃連藥根堿心、胃、肝、大腸清熱燥濕、瀉火解毒軟壁菌門、擬桿菌門、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞桿菌厚壁菌門改善腸道菌群豐度，皮層和海馬中Aβ減少117 佛手散當歸、川芎（3∶2）——乳酸桿菌大腸桿菌↓：腦、肝臟、血清中脂多糖、丙二醛，腸道中丙二醛，激活腸-肝-腦軸，改善氧化應激，降低炎癥反應114 黃連解毒湯黃連、黃芩、黃柏、梔子（3∶2∶2∶3）——普氏菌科、乳酸桿菌科、消化球菌科、產堿菌科、螺桿菌科厚壁菌門、未分類擬桿菌、毛螺菌科、紫單胞菌科↓：中樞中IL-6、丙二醛；血清中IL-1β、IL-6、TNF-α↑：中樞中IFN-γ、IL-4、IL-10、SOD，血清中IFN-γ，改善氧化應激和炎癥反應118

CREB-環磷腺苷效應元件結合蛋白 BDNF-腦源性神經營養因子 SCFAs-短鏈脂肪酸

CREB-cAMP-response element binding protein BDNF-brain-derived neurotrophic factor SCFAs-short-chain fatty acids

3 結語與展望

隨著AD發病機制研究的不斷完善，近年來有關中藥改善AD的研究也取得了巨大的進展，中醫藥防治AD出現明顯的優勢。其主要通過減輕氧化應激、神經炎癥、減少Tau蛋白磷酸化等途徑對改善AD進程起到作用。其中通過抑制神經炎癥、改善氧化損傷途徑是中醫藥防治AD的研究熱點，而針對神經遞質的調節以及靶向細胞膜上Aβ作用受體的中醫藥研究較少。甘露特鈉膠囊在海洋褐藻提取物中制備得到，研究發現其能有效地重塑腸道微環境，降低苯丙氨酸等代謝產物積累，靶向腦-腸軸減輕腦內神經炎癥[119]，證明中醫藥可通過調節腸道菌群豐度改善AD。研究發現在AD患者腦內也發現鐵紊亂，但是通過抑制鐵死亡改善AD僅停留在理論階段，目前尚無藥物靶向抑制鐵死亡改善AD，因此通過改善鐵死亡的中醫藥研究具有廣泛前景。同時中醫藥的開發也存在一定難度和不足，多數中藥成分較復雜，改善AD的作用機制尚未完全闡明；研究多集中于人參、石菖蒲等中藥，大量中藥尚未發掘；多數中藥止步于實驗階段，缺乏臨床數據等。

總體而言，對中醫藥防治AD的研究應注重靶向Aβ作用受體、改善腸道菌群結構、抑制神經細胞鐵死亡等途徑展開；通過網絡藥理學、分子對接等途徑擴大對中藥的篩選、廣泛地對中醫藥以及有效成分、作用機制進行研究；同時開展更多地中醫藥臨床研究，指定合理的中醫藥防治AD的診療方案，為現代新藥的開發提供新方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on molecular mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of Alzheimer’s disease

ZHANG Chen-xi, DONG Cheng-yu, HU Xin, ZHENG Hui-hui, LANG Wei-ya

Qiqihar Medical University, Qiqihar 161006, China

Alzheimer’s disease (AD) is a common progressive degenerative disease of nervous system. Its attack is very hidden and pathogenesis is complicated. The number of cases is increasing year by year, seriously endangering the physical and mental health of the elderly in China. Therefore, the early prevention and treatment of disease is very important. At present, the clinical treatment of AD drugs cannot effectively prevent and significantly delay the progression of the disease. In recent years, the effect of traditional Chinese medicine on prevention and treatment of AD has been gradually verified and has become a hot issue in scientific research. Pathogenesis of AD and molecular mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of AD from the deposition and cascade reaction of wrong proteins, neuroinflammatory microenvironment, mitochondrial dysfunction, neurotransmitters, ferroptosis were reviewed in this paper, in order to optimize clinical treatment strategy and provide certain ideas for development or application of traditional Chinese medicine.

Alzheimer’s disease; pathogenesis; molecular mechanism; neuroinflammation; neurotransmitter; ferroptosis

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)13 - 4132 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.027

2022-02-05

黑龍江省省屬本科高?；究蒲袠I務費項目（2021-KYYWF-0379）；黑龍江省大學生創新創業訓練計劃項目（202111230017）；齊齊哈爾市科技計劃聯合引導項目（LHYD-2021022）

張晨曦，男，從事中藥防治阿爾茨海默病的研究。E-mail: chnxizhang@163.com

郎尉雅，女，講師，碩士，從事阿爾茨海默病發病機制的研究。E-mail: langweiya128@126.com

[責任編輯 崔艷麗]