木通屬植物提取物抗腫瘤作用的研究進展

曹琳娜，彭佩克，潘志強

木通屬植物提取物抗腫瘤作用的研究進展

曹琳娜，彭佩克*，潘志強*

上海中醫藥大學基礎醫學院 上海 201203

木通屬Decne. 目前發現5種，其植物在中醫藥治療上應用廣泛，藥用品種主要是木通（五葉木通）、三葉木通和白木通subsp.；主要藥用部位為其藤莖和果實，具有利尿通淋和疏肝理氣等功效。近年來木通屬植物也常用于中醫藥的腫瘤防治，許多研究表明其提取物對胃癌、肝癌等腫瘤細胞的增殖產生抑制作用，而來自木通屬植物不同部位提取物的抗癌作用也不盡相同，其抗腫瘤機制包括誘導凋亡、抑制侵襲與轉移、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞血管生成等。對木通屬植物的藤莖、果實、種子提取物和其天然產物的抗腫瘤作用研究進行歸納綜述，為木通屬植物在中醫藥腫瘤防治方面的應用提供新思路。

木通屬；木通；三葉木通；白木通；預知子；提取物；抗腫瘤

木通屬Decne. 為毛莨目木通科的一屬植物，目前發現5種，多分布于亞洲東部，我國全產。木通屬植物作為我國傳統藥用植物，具有很高的藥用價值，其藥用品種主要是木通 [五葉木通，(Thunb.) Decne]、三葉木通(Thunb.) Koidz. 和白木通(Thunb.) Koidz. subsp.(Diels) T. Shimizu。木通屬植物的根、藤莖、葉、種子、果實皆可入藥，有消炎解毒、利尿除濕鎮痛及通經之效，但主要藥用部位為藤莖和果實。《中國藥典》2020版收載的木通為木通、三葉木通或白木通的干燥藤莖，其具有利尿通淋、清心除煩、通經下乳之功效；收載預知子（八月札）為木通、三葉木通及白木通的近成熟果實，其作為常用中藥，味苦，性寒，具有疏肝理氣、活血止痛、散結、利尿之功效[1]。近年來，中外學者對木通屬植物的藤莖和果實部位進行藥效研究，發現其具有利尿[2]、抗菌[3]、抗氧化[4]、抗抑郁[5]、抗血栓[6]等作用，但更多是對其抗腫瘤作用進行探索，證實這些藥物對腫瘤細胞的生長、增殖、轉移和血管生成具有一定的抑制作用。在現代中醫臨床研究中，預知子作為行氣活血治法方藥的重要單味藥，在中醫腫瘤治療上具有良好的治療效果。在上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診處方的抗腫瘤處方中，隨機抽取1257張組方，預知子使用598次，占比47.6%，僅次于茯苓、白術、黃芪、雞內金[7]。從廣東省中醫院劉偉勝教授自2015年11月至2019年10月治療原發性肝癌的病例病案資料中建立數據庫，共納入處方207首，涉及中藥148味，預知子用藥182次，占比87.92%，僅次于柴胡、白芍、女貞子[8]。同時有研究表明在廣西特色中草藥中，有10種對肝癌細胞、鼻咽癌細胞都具有良好的抑制作用，其中白木通的半數抑制濃度（median inhibition concentration，IC50）達到了0.348 mg/mL[9]。且其作為利水滲濕藥中的常用藥，在臨床上與多種方藥進行配伍，在腫瘤內科中應用廣泛，對胃癌、乳腺癌、前列腺癌和鼻咽癌等都具有良好的療效[10-12]。中醫藥作為一個巨大的醫學寶庫，從中挖掘探索抗腫瘤成分并闡明其作用機制是開發抗腫瘤藥物的重要研究方向，而木通屬植物的抗腫瘤作用提示其開發研究的前景廣闊。本文針對木通屬植物提取物的抗腫瘤作用與機制進行歸納，為其相關抗腫瘤成分的進一步研究開發提供理論依據。

1 木通屬植物提取物抗腫瘤活性

1.1 木通屬植物莖提取物抗腫瘤活性

白木通的藤莖部位采用乙醇回流提取后制備其醇提物，研究該醇提物對人肝癌SMMC-7721細胞、BEL-7404細胞及人鼻咽癌CNE-1細胞的增殖抑制作用。結果發現其對3種細胞系細胞增殖的IC50分別為0.393、0.348和0.205 mg/mL，并呈現一定的劑量-效應關系，但白木通藤莖抑制腫瘤細胞增殖的藥效成分和其作用機制還尚未研究清楚[13]。

廈門大學消化疾病研究所探索了三葉木通藤莖提取物抑制胃癌增殖的作用，對比不同提取方式下三葉木通藤莖提取物的抗胃癌作用。實驗使用3種提取工藝，分別為水煎法，回流提取法和浸漬法對木通藤莖進行有效成分提取，同時也比較了回流提取法中不同水-乙醇比例對產物得率的影響。結果顯示40 g木通藤莖粉末在提取液中水-乙醇比例為1∶2，體積為70 mL時，提取產物的得率最高。乙醇回流提取后使用2.5 g/mL提取物處理胃癌SGC-7901細胞24 h，可顯著抑制細胞增殖，增殖抑制率為（54.1±4.1）%，且隨著濃度增加其抑制作用更加明顯，但三葉木通藤莖提取物抗胃癌的具體作用機制尚且未知[14]。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）常在乳腺癌組織中高表達，并促進乳腺癌細胞的惡性增殖。韓國首爾國立大學藥理研究所研究發現木通屬植物五葉木通的莖提取物可以對PTP1B的激酶活性產生抑制作用。通過對木通的莖分離鑒定，發現了1個新的二萜糖苷11-- (4--methyl-β--glucopyranosyl)-12-hydroxyabieta- 8,11,13-triene-7-one和13種已知化合物：cyrtophyllones B、uncinatone、villosin B、villosin C、3--α--arabinopyranosyl olean-12-en-28-oic acid、3--[β--glucopyranosyl (1-3)-α--arabinopyranosyl)] hederagenin、3--[β--glucopyranosyl (1-4)-α-- arabinopyranosyl)] olean-12-en-28-oic acid、ciwujianoside A1、ciwujianoside C3、2α,3α,23- trihydroxyoleane-12-en-28-oic acid、(?)-syringaresinol、medioresinol、(2,6)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)- 6-(3,4,5-trimethoxy-pheny-l)-3,7-dioxabicyclo[3,3,0] octane；其中5種化合物（cyrtophyllones B、uncinatone、3--α--arabinopyranosyl olean-12-en- 28-oic acid、3--[β--glucopyranosyl(1-4)-α-- arabinopyranosyl)]olean-12-en-28-oic acid、2α,3α,23- trihydroxyoleane-12-en-28-oic acid）顯示出對PTP1B激酶活性的抑制作用。進一步研究發現cyrtophyllones B、uncinatone、3--α--arabinopyra- nosyl olean-12-en-28-oic acid、3--[β-- glucopyranosyl (1-4)-α--arabinopyranosyl)] olean- 12-en-28-oic acid對乳腺癌MCF-7細胞和MDA-MB-231細胞有較強的細胞毒性作用；其中，3--α--arabinopyranosyl olean-12-en-28-oic acid、3--[β--glucopyranosyl(1-4)-α--arabinopyranosyl)]olean-12-en-28-oic acid可在他莫昔芬耐受的細胞系MCF-7/TAMR上同樣表現出細胞毒性，進一步研究發現3--α--arabinopyranosyl olean-12-en-28-oic acid可促進乳腺癌細胞凋亡，提示這些由木通莖提取出來的化合物具有潛在的抗乳腺癌作用[15]。

1.2 木通屬植物果實提取物抗腫瘤活性

木通屬植物的果實提取物也可發揮重要的抗腫瘤作用。研究表明，在腹腔接種了H22小鼠肝癌細胞所制成的腹水型肝癌移植瘤小鼠中，采取預知子水提物進行ig給藥，發現其可顯著抑制體內肝癌的生長（高劑量組腫瘤抑制率為38%），且增強了小鼠血清中血清總抗氧化能（total antioxidative capability，T-AOC）、超氧化物歧化酶（super oxidedismutase，SOD）活性并降低了丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提示預知子水提物抑制肝癌生長的機制可能與改善小鼠體內氧自由基代謝有關[15]。此外，預知子水提物和環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯合治療表現出更佳顯著的抑癌效果，腫瘤抑制率最高能達到60%，體現出了兩者之間存在協同作用[16]。此外，預知子水提物也可對H22肝癌荷瘤鼠免疫功能產生影響。研究發現預知子水提物可提高荷瘤小鼠血清中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平。通過計算小鼠生存率、腫瘤抑制率和胸腺（脾）質量指數，發現預知子水提物與CTX聯合用藥組小鼠有較好的生存率（聯合組和對照組分別為86%、53%）和腫瘤抑制率（60%），且聯合用藥組小鼠的胸腺（脾）質量指數與單獨使用CTX處理組相比要有明顯改善。聯合用藥組荷瘤鼠血清中TNF-α和IL-2的水平較預知子水提物顯著提高，這些結果提示預知子水提物對CTX存在增效、減毒作用[17]。

預知子乙醇提取物也有較好的抑制肝癌作用。在H22小鼠腹腔肝癌細胞移植瘤模型中，采取不同劑量的預知子醇提物進行ig給藥，發現10 g/kg高劑量組小鼠的肝癌移植瘤瘤質量顯著降低，其抑瘤率為33.4%；給藥5 g/kg和2.5 g/kg組小鼠的移植瘤瘤質量降低，但無統計學差異[18]。

1.3 木通屬植物種子提取物抗腫瘤活性

近期研究表明，預知子中未成熟的種子提取物具有較好的抗肝癌效果。上海中醫藥大學方肇勤研究團隊對比了預知子全果，未成熟的種子，以及非種子部分提取物對肝癌細胞增殖能力的影響，發現未成熟的種子的乙醇提取物可有效抑制肝癌SMMC-7721細胞和HepG2細胞的增殖[19]。于此同時，其種子提取物可以促使肝癌細胞的細胞形態發生改變，0.625 mg/mL的預知子種子乙醇提取物[(Thunb.) Koidz seeds ethanol extract，ATSE] 可誘導HepG2、HuH7和SMMC-7721細胞內產生大量胞質液泡[18]。胞質液泡的產生可能歸因于內質網功能異常，通過基因芯片檢測內質網功能相關的82種基因表達，發現在ATSE干預的HepG2、Huh7和SMMC-7721細胞中，分別有8、38、19種相關基因的表達水平顯著改變，且ATSE可顯著下調Huh7細胞中內質網應激相關蛋白HYOU1的蛋白表達水平[20]。后續通過電鏡觀察ATSE對HepG2、HuH7和SMMC-7721細胞形態學的影響，發現ATSE處理引起肝癌細胞變圓，出現不同程度的細胞絨毛萎縮和細胞表面塌陷，并且出現內質網膜擴張現象，提示ATSE誘導肝癌細胞發生嚴重的內質網應激[21]。

進一步研究發現，HepG2細胞經ATSE干預可導致泛素連接酶（mouse doubleminute 2 homolog，MDM2）的蛋白表達水平下調，并在S期發生細胞周期阻滯。MDM2可結合抑癌基因p53從而促進p53的泛素化降解，研究發現ATSE可上調p53的mRNA與蛋白水平，并抑制細胞周期蛋白D2（cell cycle protein D2，cyclin D2）、細胞周期蛋白E1（cell cycle protein E1，cyclin E1）和細胞周期蛋白B1（cell cycle protein B1，cyclin B1）的表達，提示ATSE可通過抑制MDM2介導的泛素化降解途徑來促進p53的穩定與激活，從而引發肝癌細胞在S期發生細胞周期阻滯。此外，ATSE還下調了11種核糖體蛋白的mRNA水平，但是研究人員尚未明確相關核糖體蛋白表達下調對肝癌細胞生物學功能的影響與作用機制[22]。

預知子的種子提取物還可以對腫瘤細胞的侵襲和轉移產生抑制作用。在ATSE抑制HepG2細胞增殖的研究中發現，肝癌細胞中硒蛋白P（SEPP1）的mRNA和蛋白水平顯著降低[23]。SEPP1與多種腫瘤發展相關，涉及細胞黏附、轉移、增殖[24]。后續研究發現，ATSE能抑制HepG2細胞的黏附作用，并促進了細胞上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達[25]。此外，ATSE對HepG2、Huh7和SMMC-7721細胞的侵襲和遷移能力的抑制作用也得到了證明，但值得注意的是，研究認為ATSE在3種肝癌細胞系中的作用機制可能不同。ATSE在HepG2細胞中抑制基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的分泌，而在SMMC-7721細胞中卻可顯著促進MMP-9的分泌；ATSE可以在HepG2和SMMC-7721細胞中降低酪氨酸激酶蛋白（focal adhesion kinase，FAK）的磷酸化水平，卻在Huh7細胞中顯著促進了p-FAK的表達，但具體的作用機制有待繼續研究探索[26]。

隨著中醫藥產業的發展，對中藥規范化種植、中藥材質量控制等提出了越來越高的要求。中藥果實及種子的成熟度是影響中藥材質量和療效的不可忽視的因素[27]。最新研究探索了不同成熟度的預知子種子，其提取物對肝癌細胞增殖的影響。該研究通過選取未成熟，接近成熟和完全成熟預知子，并隨后對其種子進行乙醇回流法提取有效成分。發現隨著預知子成熟程度的增加，其種子提取物對SMMC-7721細胞的增殖抑制能力越強，提示預知子種子的抗肝癌成分隨著預知子的成熟而富集，并提示應當收獲成熟的預知子，提高其藥用價值[27]。

1.4 木通屬植物不同部位提取物抗腫瘤活性分類

木通和預知子作為中醫藥抗腫瘤藥物，在臨床上使用廣泛，很多學者對其抗腫瘤作用與機制進行了探索。通過匯總木通屬植物不同部位提取物的抗腫瘤作用研究（表1）后發現，藤莖與果實提取物主要發揮抑制腫瘤細胞增殖的作用，而預知子種子的抗腫瘤活性相對于其他部分較強，可發揮抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的作用，且隨著種子的成熟度越深，其抗腫瘤作用效果越好[28]，這可以給臨床上炮制藥材給予指導。但可惜的是，目前的研究尚未對其作用機制有深入的探討，有待開展進一步的研究。

表1 木通屬植物不同部位提取物抗腫瘤活性分類

Table 1 Anti-tumor effects from different parts of plants of Akebia extracts

部位類別癌種功效作用對象機制 藤莖白木通肝癌抑制細胞增殖SMMC-7721、BEL-7404無 鼻咽癌CNE-1 三葉木通胃癌抑制細胞增殖SGC-7901無 五葉木通乳腺癌促進細胞凋亡MCF-7、MDA-MB-231抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性 果實預知子（八月札）肝癌抑制腫瘤細胞生長H22肝癌荷瘤鼠改善小鼠體內氧自由基代謝；協同作用環磷酰胺 種子預知子（預知子）肝癌抑制細胞增殖SMMC-7721、HepG2、Huh7誘導內質網應激 阻滯細胞HepG2調節MDM2-p53信號通路 抑制黏附HepG2促進E-cadherin蛋白表達 抑制侵襲和轉移SMMC-7721、HepG2、Huh7促進MMP-9，下調p-FAK

2 木通屬植物中天然產物的抗腫瘤活性

木通屬植物中三萜皂苷豐富，三萜皂苷類化合物往往具有廣泛的抗腫瘤作用。木通屬植物提取物中主要以齊墩果烷型三萜皂苷為主，而齊墩果烷皂苷元和常春藤皂苷元是三萜皂苷中最典型的皂苷元。

2.1 齊墩果烷皂苷元

在木通屬植物的天然產物中，以齊墩果烷皂苷元為苷元的化合物有很多，許多尚未命名，已命名的有齊墩果酸[29]、guaianin N[29]、patrinia glycoside B-ll[29]、木通莖酸[30]、石膏皂苷元[31]、akeboside Ste[32]、akeboside Lb[33]、saponin PB[33]、saponin Pj-3[33]以及saponin PE[34]、yuzhizioside IV[34]等，除齊墩果酸有大量研究以外，其余化合物的藥理作用研究較少。

2.1.1 齊墩果酸的抗腫瘤活性 齊墩果酸是從木通莖中提取出的一種五環三萜類化合物，其對腫瘤細胞有一定的抑制作用。

（1）誘導腫瘤細胞的凋亡：齊墩果酸對肝癌Hep3B細胞具有抑制作用，在5～100 μg/mL呈劑量相關性。齊墩果酸處理后的Hep3B細胞內鈣離子熒光強度與細胞凋亡率之間有一定線性相關性，推測其可能通過上調細胞內Ca2+濃度誘導肝癌細胞發生凋亡[35]。齊墩果酸對結腸癌LoVo細胞具有抑制作用，在2～32 mg/L呈劑量相關性，其促凋亡機制與抑制B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達及促進p53、Bcl-2相關的X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）及半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine-containing aspartate-specific protease 3，Caspase-3）表達有關[36]。齊墩果酸能抑制胰腺癌Panc28細胞增殖，其IC50為46.35 μg/mL，且呈濃度相關性關系，研究發現其能夠誘導Panc28細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生，從而使細胞進入線粒體凋亡通路和溶酶體凋亡通路，但是相關機制尚未明確[37]。

作為抗腫瘤的潛在藥物，齊墩果酸及其衍生物通過多種信號途徑誘導腫瘤細胞凋亡，?diberna等[38]將其分子機制進行了概括，其促凋亡作用主要通過Caspases、一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated kinases，ERK1/2）、MMP、促凋亡的Bax和Bid、PI3K/Akt1/mTOR、ROS/ASK1/p38MAPK、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、cyclin D1、細胞周期蛋白依賴激酶4（cyclindependent kinase，CDK4）、S6K等信號通路介導發生。

（2）抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移：齊墩果酸可對人卵巢癌SKOV3細胞增殖、侵襲、轉移產生抑制作用，可顯著下調SKOV3細胞中NF-κB、p65、PRL-3、TNF-α、IL-6的蛋白表達水平，推測齊墩果酸可能通過調控NF-κB/PRL-3信號通路對SKOV3細胞發揮作用[39]。齊墩果酸也能通過抑制Hep3B、Huh7和HA22T細胞的血管生成能力，從而影響肝癌細胞的侵襲和轉移[40]。

齊墩果酸及其衍生物的抗腫瘤作用日漸明晰，對肝癌、胰腺癌、結腸癌、卵巢癌等腫瘤細胞均有一定的抑制作用，且相關機制也有一定的研究，希望將來在臨床上可以得到很好地應用。

2.1.2 guaianin N和patrinia glycoside B-II的抗腫瘤作用 在Jung等[29]的研究中，從木通中提取了7種化合物，分別為齊墩果酸、常春藤皂苷元、guaianin N、collinsonidin、kalopanaxsaponin A、hederoside D2、patrinia glycoside B-II，其中guaianin N和patrinia glycoside B-II是以齊墩果烷皂苷元為主的化合物。研究對比這7種化合物對人肺癌A549細胞、人卵巢癌SKOV3細胞、人黑色素瘤SK-MEL-2細胞、人腦瘤XF498細胞、人結腸癌HCT15細胞的增殖抑制作用，發現guaianin N和patrinia glycoside B-II可有效抑制這5種腫瘤細胞的增殖。guaianin N的IC50分別為7.5、4.1、6.4、6.3、5.9 mg/mL；patrinia glycoside B-II的IC50分別為6.8、5.0、7.0、7.1、6.9 mg/mL。此外，在這7種化合物對脂多糖刺激的巨噬細胞Raw264.7細胞毒作用研究中發現，guaianin N和patrinia glycoside B-II的細胞毒性IC50分別為5.92、3.58 mg/mL，說明兩者的細胞毒較小，在抗腫瘤作用上具有很好的應用前景。

2.2 常春藤皂苷元（hederagenin，HD）

在木通屬植物的天然產物中，以HD為苷元的化合物已命名的有hederagenin[29]、collinsonidin[29]、kalopanaxsaponin A[29]、hederoside D2[29]、α-常春藤皂苷（saponin PD）[41]、saponin A[41]、saponin PK[41]、saponin D[41]、akeboside La[33]、akeboside Stc[33]、akeboside Stf[33]、saponin G[33]、akeboside Sth[33]、saponin PG[34]、saponin PF[34]、saponin E[34]、saponin F[34]、saponin PJ2[34]、saponin X[42]、saponin B[42]。

2.2.1 HD的抗腫瘤活性 HD是一種五環三萜類化合物，是齊墩果酸的衍生物，研究表明HD存在于多種中藥植物中，如木通、威靈仙等[1,43]。近年來許多研究表明HD對各類腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移具有良好的抑制作用。

（1）抑制腫瘤細胞的增殖：劉包欣子等[44]發現使用質量濃度在6.25～50 μg/mL的HD對LoVo細胞作用24 h后，具有增殖抑制作用，并呈現濃度依賴性。同時發現HD與化療藥物5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑聯用，可顯著降低人結腸癌HT-29細胞增殖能力，并可能增強化療藥物的療效[45]。趙振霞等[46]發現HD對前列腺癌DU145細胞增殖、遷移和侵襲能力有抑制作用，并且呈劑量與時間的相關性，其機制可能與抑制PI3K/Akt信號通路有關。左方等[47]對HD的體外抗乳腺癌作用及機制進行了研究，發現HD在0～20 μg/mL呈劑量和時間相關性地抑制MCF-7細胞的生長，并且通過上調Bax的表達和下調Bcl-2、增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和MMP-9的表達，抑制MCF-7細胞增殖、誘導凋亡和減少侵襲。此外體內實驗也表明不同劑量（45、135、405 mg/kg）和不同質量分數（99%、50%）的HD對MCF-7細胞皮下移植瘤生長有影響，并且同移植瘤生長的抑制作用呈量效關系。同時，HD對肺癌A549裸鼠移植瘤的生長也具有顯著性的抑制作用。405 mg/kg HD對于裸鼠MCF-7和A549皮下移植瘤的抑瘤率分別高達65%和69%[48]。

（2）誘導腫瘤細胞凋亡：研究表明HD在24、48 h抑制LoVo細胞生長的IC50值分別為1.39、1.17 μmol/L；且2 μmol/L的HD誘導LoVo細胞凋亡率達到了81.78%，并伴隨細胞內ROS水平升高。對其促凋亡機制進行探索，發現HD通過誘導凋亡相關蛋白Bax上調和Bcl-2、Bcl-xL、Survivin下調，從而促進細胞色素C釋放，降低pro-Caspase-3、pro-Caspase-9和活化的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的表達，提示其誘導LoVo細胞凋亡是通過內源性線粒體途徑介導[49]。黃穎等[50]研究表明，HD可以通過誘導內質網應激，在體外抑制骨肉瘤Saos-2細胞的生長，阻滯細胞周期，并誘導骨肉瘤細胞凋亡，其IC50為22.39 μg/mL。白雪[51]探討了HD對H22荷瘤小鼠和HepG2細胞的抗腫瘤作用及相關機制，發現HD能顯著提高荷瘤小鼠脾淋巴細胞的增殖能力、免疫器官中NK細胞殺傷能力以及CD4+T淋巴細胞數量，從而改善免疫應答并提高機體免疫能力。與此同時，HD也可提高外周血中IL-2和TNF-α含量、誘導腫瘤細胞凋亡來發揮抗腫瘤作用，抑制H22荷瘤小鼠腫瘤的生長和增殖，且對小鼠肝臟和腎臟功能及組織結構無毒副作用。研究揭示了其誘導腫瘤細胞凋亡的作用機制可能與啟動細胞凋亡的死亡受體途徑和線粒體途徑相關。

（3）抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移：有研究表明采取50、25、12.5 μg/mL的HD干預LoVo細胞，發現LoVo細胞的侵襲力降低，抑制率分別為95%、61%、21%；且劃痕試驗發現HD質量濃度越高，愈合度越差，表明LoVo細胞的遷移能力受到很大影響[43]。在胃癌MGC-803細胞中，選取了相同的藥物濃度進行探索，發現HD對MGC-803細胞的增殖、黏附、侵襲和遷移能力均有作用，侵襲抑制率略低于LoVo細胞，分別為84%、68%、23%[52]。同時在大腸癌SW480細胞中，研究發現HD能抑制轉化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）誘導的SW480細胞上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、生長及侵襲轉移，其機制可能是通過下調N-cadherin，Vimentin，Snail，信號傳導轉錄激活因子3（signal transducer activator of transcription 3，STAT3），MMP-9、MMP-14的表達，上調E-cadherin，RECK的表達，從而起到抑制SW480細胞生長、逆轉EMT過程、降低侵襲轉移的作用[53]。

（4）降低化療藥物的耐藥性：有研究表明HD可降低肺癌細胞對化療藥物的耐藥能力。在具有高轉移能力的2種肺癌細胞NCI-H1299和NCI-H1975中，HD可作為一種自噬抑制劑，阻斷自噬流來誘導ROS的積累，協同降低細胞對順鉑、紫杉醇的耐藥性，增強了化療藥物對肺癌細胞的細胞毒作用[54]。Kim等[55]的研究也證實HD可以通過抑制核轉錄因子E2相關因子（nuclear transcription factor E2 related factor，Nrf2）-抗氧化反應元件（antioxidant response element，Are）抗氧化通路，提高頭頸部癌順鉑耐藥細胞株中的ROS水平，從而誘導癌細胞凋亡。

HD的抗腫瘤研究效果顯著，對肺癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌等均具有良好的抑制作用，且其與化療藥物協同作用的前景良好，這些研究表明大多與線粒體途徑有關，但潛在機制尚未明晰，有望深入探究。

2.2.2 α-常春藤皂苷（α-hederin，α-HD）的抗腫瘤活性 α-HD是預知子的特征性成分之一，在藥典中已經將其歸為預知子藥物的指標性成分，其抗腫瘤作用一直被廣泛研究，對包括胃癌、肺癌、肝癌等眾多腫瘤細胞都有很好地抑制作用。

（1）抑制腫瘤細胞的增殖：研究發現α-HD可抑制LoVo細胞的增殖，使LoVo細胞形態發生變化，IC50為16.73 μg/mL。在聯用化療藥奧沙利鉑后這種細胞形態改變更明顯，其抑制細胞增殖的效果也更加顯著[56]。Warburg效應提示調節腫瘤代謝是抑制腫瘤生長的一種新的治療策略，而在能量代謝過程中，沉默信息調節因子相關酶6（silencing information regulator 6，SIRT6）作為能量應激的關鍵調節因子，參與調節脂肪和葡萄糖代謝。在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）研究中，Fang等[57]發現α-HD可以通過抑制糖酵解來抑制A549細胞的生長，其潛在的機制是通過激活SIRT6的表達，從而抑制調控糖酵解的缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和c-Myc的表達，并抑制糖酵解蛋白的表達。Zhu等[58]成功研究了一種單克隆抗體CS-NPs，其負載抗腫瘤藥物，由CD147修飾的NPs通過抗體抗原特異性結合反應，實現了對肝癌細胞的靶向性。抗體修飾的空洞型CS-NPs對腫瘤細胞無細胞毒性，并具有較好的生物組織相容性。α-HD-CS-CD147-NPs通過網格蛋白介導的內吞作用被捕獲到細胞內，顯著影響了腫瘤細胞的穩定性和活動性。提示負載抗腫瘤藥物α-HD的抗體修飾CS-NPs可通過抗體－抗原特異性識別進一步促進抗腫瘤作用。

（2）促進腫瘤細胞的凋亡：研究表明，α-HD可降低SW620細胞的存活率，IC50為18.45 μmol/L，其機制可能是通過阻斷NF-κB信號通路使細胞發生G2/M期細胞周期阻滯，并誘導了線粒體和Caspase依賴性的凋亡[59]。此外，α-HD通過消耗細胞內GSH、提高ROS積聚和激活線粒體途徑而誘導人胃癌HGC-27、SGC-7901細胞[60]和人肝癌SMMC-7721、HepG2和Huh7細胞[61]凋亡，從而抑制腫瘤細胞的增殖；且在人肝癌裸鼠移植瘤模型中，α-HD能顯著抑制腫瘤生長而不引起肝腎損害。在結直腸癌細胞中，α-HD也可通過激活ROS促進線粒體途徑細胞凋亡，其機制可能是通過ROS依賴的AMPK/mTOR信號通路激活結腸直腸癌細胞中的自噬細胞死亡[62]。于此同時，α-HD也被證實在食管鱗癌[63]、乳腺癌[64]、卵巢癌[65]、黑色素瘤[66]和口腔癌[67]中，可通過ROS-內源性線粒體途徑誘導腫瘤細胞發生細胞凋亡。

（3）抑制腫瘤細胞的侵襲與遷移：EMT越來越多地與結腸癌的進展和轉移有關，Sun等[68]以IL-6刺激SW620細胞，模擬體內腫瘤炎癥微環境，發現6.25 ng/mL的IL-6可顯著提高SW620細胞的存活率，而α-HD可以抑制IL-6誘導的EMT，并通過阻斷JAK2/STAT3信號通路來抑制SW620細胞的存活、遷移和侵襲能力，表明α-HD可作為治療結腸癌的潛在候選藥物。

（4）降低化療藥物的耐藥性：α-HD可以與順鉑聯用，通過促進ROS積聚，降低MMP，增強順鉑在體內外的抗胃癌作用[69]；或是通過消耗谷胱甘肽（glutathione，GSH），增加細胞內ROS水平，破壞線粒體膜，釋放細胞色素C和其他促凋亡因子，刺激Caspase級聯反應，從而抑制順鉑耐藥胃癌細胞的增殖和誘導其凋亡[70]。此外，有研究表明[71]，化療藥物紫杉醇在NSCLC細胞中誘導保護性自噬，導致耐藥性的發生。α-HD可以通過改變溶酶體pH和阻斷NSCLC細胞中的晚期自噬通量，抑制溶酶體組織蛋白酶D成熟，促進紫杉醇對NSCLC細胞的殺傷作用。且α-HD和紫杉醇聯合使用增加了NSCLC細胞內ROS的積累，而ROS抑制劑N-乙酰半胱氨酸逆轉了聯合治療的抑制作用，提示α-HD可以通過促進ROS積累來增加紫杉醇對NSCLC細胞的殺傷作用，這表明α-HD與紫杉醇聯合用藥可以成為治療NSCLC的新策略。

α-HD對腫瘤細胞的研究探索已經有所成熟，不論是藥物本身抑制腫瘤作用，還是與化療藥物聯用，對腫瘤細胞的殺傷力都毋庸置疑，這表明α-HD是一種潛在的高效、毒性有限的天然藥物。上述研究證實了很多機制都與ROS-線粒體途徑相關，但是進一步的機制尚未探討清晰，仍需往下探索。此外，大部分作用的探索都集中在誘導凋亡和抑制增殖方面，在腫瘤轉移與侵襲方面還可以深入研究。

2.2.3 hederagenin、collinsonidin、kalopanaxsaponin A、hederoside D2的抗腫瘤活性 Jung等[29]從木通植物中提取并鑒定了化合物hederagenin、collinsonidin、kalopanaxsaponin A、hederoside D2，發現其對人肺癌A549細胞、人卵巢癌SKOV3細胞、人黑色素瘤SK-MEL-2細胞、人腦瘤XF498細胞、人結腸癌HCT15細胞均有抑制作用。此外有研究表明，kalopanaxsaponin A能明顯延長接種了結腸腺癌Colon 26細胞和肺癌3LL Lewis細胞的荷瘤小鼠的生存期[72]。并且，kalopanaxsaponin A可通過PI3K/Akt和PKCδ介導的信號途徑降低MMP-9的活性，從而抑制佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）誘導的人乳腺癌MCF-7細胞和人高侵襲性口腔鱗癌YD-10B細胞的侵襲[73-74]。

2.2.4 木通皂苷D（akebia saponin D，ASD）的抗腫瘤活性 ASD不僅可從木通屬植物中提取出來，同樣也在忍冬、川續斷等植物中被分離鑒定。早期研究發現ASD可有效抑制人乳腺癌MCF-7細胞的增殖[75]。此外，ASD可在人白血病U937細胞中顯著促進抑癌基因p53和促凋亡蛋白Bax的表達，增加一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，繼而導致DNA損傷程度加深，DNA片段化進程加快，促使腫瘤細胞凋亡率明顯增加[76]。

2.2.5 木通皂苷E（akebia saponin E，ASE）的抗腫瘤活性 預知子種子提取物可導致肝癌細胞發生嚴重的胞質液泡化現象，ASE被鑒定為誘導胞質液泡形成的主要活性化合物。ASE通過抑制溶酶體表面表達的磷酸肌醇激酶PIKfyve的活性酶，抑制溶酶體膜上PI(3,5)P2合成，導致溶酶體成熟異常、溶酶體功能損傷和細胞內物質運輸阻滯。因此，ASE可以作為PIKfyve的抑制劑誘導肝癌細胞發生溶酶體相關的胞質液泡化現象，引發溶酶體含量異常增多并阻滯細胞自噬流，從而抑制了肝癌細胞的增殖[77]。

2.3 其他未知皂苷的抗腫瘤活性

中科院華南植物園研究團隊從三葉木通的葉子中提取出來7種新的五環三萜皂苷化合物。通過MTT檢測這7種皂苷對腫瘤細胞活力的影響，發現2α,3β-dihydroxy-23-oxo-olean-12-en-28-oic acid和arjunolic acid可對A549、HeLa和HepG2細胞產生細胞毒性，但具體機制尚未揭曉。通過進一步研究發現這2種化合物在體外還可對α-葡萄糖苷酶的活性產生強烈的抑制作用（前者IC500.047 mmol/L；后者IC500.040 mmol/L），比常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑acarbose（IC500.409 mmol/L）的抑制效果強10倍左右，提示這2種天然產物還具有成為降糖藥物的潛在價值[78]。

3 展望

雖然很多研究證實了木通屬植物提取物對腫瘤細胞具有抑制作用，但其抗腫瘤的分子作用機制還遠未研究清楚。從這些植物中可以分離出很多天然產物，但是主要發揮抗腫瘤作用的還是一些皂苷類成分，尤其是在齊墩果酸[79]和常春藤皂苷元[80]為主核心的基礎上加上不同的糖基來提高其穩定度和生物利用率，發揮更好的抗腫瘤作用。除此之外，一些已知的皂苷，如木通皂苷D在抗炎免疫方面的研究較多[81]，有研究表明ASD可以通過抑制NF-κB信號通路改善腎功能和炎癥反應[82]，NF-κB信號通路作為抗腫瘤的一個重要信號通路，提示ASD在抗腫瘤方面的作用也值得探索。同時作者發現這些天然提取物中有些抑制腫瘤的作用機制相似，是否存在針對某一腫瘤的獨特分子機制，或是是否對各種腫瘤存在共同的作用機制，也都值得深入探討。由于這些作用機制尚未完全清楚，如何將其正確地開發成抗腫瘤藥物還有待探索。于此同時，木通屬植物中有很多提取物尚未命名，同時有些成分也尚未知曉，這些成分是否在抗腫瘤方面發揮作用也有待探索。未來木通屬植物抗腫瘤研究的方向可在規范分類命名的基礎上，將這些化合物聯合運用，進一步開發療效好、不良反應小的新藥。只有深入研究木通屬植物提取物的抗腫瘤作用機制，挖掘其有效成分，才有望將其開發成天然抗腫瘤藥物，為中醫藥腫瘤防治提供新的思路與選擇。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research advances on anti-tumor effects of plants ofextracts

CAO Lin-na, PENG Pei-ke, PAN Zhi-qiang

School of Basic Medical Sciences, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

Theplants ofare widely used in traditional Chinese medicine treatment, and the stem and fruit of which are considered as main medicinal parts to execute the function of promoting diuresis, relieving stranguria, soothing the liver and regulating vital energy. Recent researches demonstrate that plants of. can be applied in the prevention and treatment of malignant tumors, and that the plant extracts can inhibit the proliferation of cancer cells, such as gastric cancer cells and hepatoma cells. However, different parts ofhave different pharmacological effects. It is of great significance to understand the anti-tumor effect of the extracts of, for further separating its active pharmacological ingredients and exploring the anti-tumor mechanism. This article summarizes the researches on the anti-tumor effects of the extracts of stem, fruit, seed and natural product from the plants of, to provide new ideas for the application of plants of. in traditional Chinese medicine treatment.

Decne;(Thunb.) Decne;(Thunb.) Koidz.;(Thunb.) Koidz. subsp.(Diels) T. Shimizu; fruits of(Thunb.) Decne; extracts; anti-tumor effects

R28

A

0253 - 2670(2022)13 - 4187 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.032

2021-11-24

國家自然科學基金青年基金項目（82004000）；上海市科委科研基金項目（19140905000）

曹琳娜，碩士研究生，研究方向為中醫藥防治腫瘤的基礎研究。E-mail: cln77c@163.com

彭佩克，講師。E-mail: ppkppk_731@126.com

潘志強，教授，博士生導師。E-mail: pzq527@163.com

[責任編輯 王文倩]