介孔二氧化硅在抗腫瘤藥物遞送中的應(yīng)用

陳淑婷 湯晶晶 史陶然 李鳳云

【摘要】將介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）運(yùn)用于藥物遞送的提出已有20年左右的時(shí)間。研究表明MSN具有高載藥量、良好的細(xì)胞吸收、刺激響應(yīng)能力及易于修飾的特點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)藥物靶向遞送。在此，我們總結(jié)了MSN給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)、挑戰(zhàn)及進(jìn)展，期望對(duì)抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展提供參考。

【關(guān)鍵詞】 介孔二氧化硅;藥物遞送;靶向;響應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）04--01

藥物治療是腫瘤治療最常用的手段。大多數(shù)抗腫瘤藥物在體內(nèi)由于無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞定向遞送藥物，而對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生極大的毒副作用，學(xué)者一直在探索更好的藥物遞送系統(tǒng)。介孔二氧化硅結(jié)構(gòu)從發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)有五十年的時(shí)間。2001年有研究者發(fā)表了第一篇將介孔二氧化硅（MSN）用于藥物遞送的文章，在其工藝不斷改良后顯示出不少優(yōu)良性能，自此MSN受到人們的關(guān)注成為藥物遞送系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。

1.MSN用作藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)

介孔二氧化硅優(yōu)勢(shì)在于大的表面積和大的孔隙體積，可以裝載大量藥物，表面可以修飾多種基團(tuán)物質(zhì)使其具有特定環(huán)境下聚集釋藥的功能。MSNs是一個(gè)非常多樣化的材料家族，主要由兩類無機(jī)前體合成，即四烷氧基硅烷和硅酸鈉溶液。MSN合成中使用的水溶液的pH值能夠控制形成有序的二氧化硅基質(zhì)所需的水解和縮合反應(yīng)速率。烷氧基硅烷水解的程度和速度在二氧化硅的低聚物中起著主要作用，這決定了MSN的穩(wěn)定性和形態(tài)。通過使用不同的模板劑可以合成不同的形態(tài)（如球形和棒形）、顆粒大小的MSN，可以用來調(diào)整MSN的孔大小和排序。白炭黑基質(zhì)和加入的三烷氧基有機(jī)硅烷可以賦予介孔二氧化硅表面豐富的基團(tuán)和功能，不同的表面化學(xué)性質(zhì)在功能化后可以實(shí)現(xiàn)靶向、穿透細(xì)胞膜或?qū)Ω鞣N刺激響應(yīng)的功能，在藥物遞送系統(tǒng)中高效實(shí)用[1]。介孔二氧化硅的結(jié)構(gòu)及其性能能很好地解決腫瘤藥物遞送的部分問題，將其運(yùn)用于抗腫瘤藥物遞送在生物醫(yī)藥領(lǐng)域擁有廣闊前景。

2.MSN在藥物輸送中的應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)

將體外轉(zhuǎn)化為體內(nèi)有以下難點(diǎn)：合成不同，沒有統(tǒng)一的路線;檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)缺失，缺少檢測(cè)MSN性能的指標(biāo);檢驗(yàn)中干擾較多，比如其活潑的表面在研究過程中就需要嚴(yán)格控制條件否則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果;不同形態(tài)的MSN也會(huì)影響體內(nèi)結(jié)果。

Trewyn等人的研究表明，球形和桿狀MSN在細(xì)胞毒性和內(nèi)吞率方面表現(xiàn)出差異[2]。Ghandehari等人[3]對(duì)具有不同表面化學(xué)性質(zhì)和孔隙度的I125標(biāo)記的球形和棒狀MSN進(jìn)行了全面的生物分布比較研究。在小鼠靜脈注射后，所有類型的納米粒子都在肝臟、脾臟和肺部表現(xiàn)出顯著的積累。無論其形狀如何，這些顆粒都在注射后24小時(shí)內(nèi)被清除。在Cheng等的研究中，發(fā)現(xiàn)帶正電的MSNs可正常排泄消除，而帶負(fù)電的MSNs會(huì)在Kupffer細(xì)胞積聚，這在后續(xù)載藥中使用不當(dāng)可能會(huì)出現(xiàn)肝臟毒性[4]。

3.MSN在不同機(jī)制下作為抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用

葉酸受體（FR）在大部分癌細(xì)胞表面過多地表達(dá)，近年來葉酸（FA）修飾的MSNs對(duì)葉酸受體靶點(diǎn)進(jìn)行輸送是實(shí)現(xiàn)靶向給藥的較好途徑。在小鼠體內(nèi)對(duì)人類胰腺癌細(xì)胞的抑制作用研究中，有葉酸修飾的MSNs較沒有葉酸修飾的MSNs抑制效果更好[5]。以葉酸為目標(biāo)的MSN被用來在小鼠胰腺癌異種移植模型中傳遞喜樹堿。在這項(xiàng)研究中，靶向MSNs的表現(xiàn)非常好，與對(duì)照組相比用靶向粒子治療的動(dòng)物的腫瘤體積要小10倍[6]。

腫瘤生長分泌的物質(zhì)導(dǎo)致其多為酸性環(huán)境，可以借助這一特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的藥物遞送。如使用可在酸性條件下開放的樹突狀結(jié)構(gòu)物質(zhì);也可以借助兩種修飾在MSN表面達(dá)到平衡而封閉孔隙的物質(zhì)，通過調(diào)節(jié)pH值改變其平衡打開孔隙，從而實(shí)現(xiàn)藥物控釋（如聚賴氨酸和聚谷氨酸）;還可以在MSN上修飾有pH響應(yīng)的化學(xué)鍵，如DOX-MSNs/COOH對(duì)肝癌小鼠的治療中，發(fā)揮效果遠(yuǎn)高于原藥[7]。

可見光對(duì)生物及組織無損傷，與此同時(shí)一些光活性的物質(zhì)在不同頻率光照下發(fā)生解離或聚合，還有一些受光影響的發(fā)色團(tuán)可在光照射下發(fā)生異構(gòu)體轉(zhuǎn)換，在此基礎(chǔ)上改變結(jié)構(gòu)影響藥物的釋放，利用此特點(diǎn)可以將這些光敏物質(zhì)包被在MSN外周，使用相應(yīng)光照控制包被的閉合或開啟，從而控制藥物釋放。在光動(dòng)力療法中，在MSN負(fù)載的光敏劑發(fā)揮了重要作用，對(duì)癌細(xì)胞殺滅率高，延長腫瘤小鼠壽命[8]。MSN在腫瘤成像領(lǐng)域也應(yīng)用廣泛，超長有機(jī)磷光（UOP）成像效果好，但單獨(dú)使用以大塊晶體的形式存在應(yīng)用困難，HMSN加載的UOP已在裸鼠的活體成像中得到運(yùn)用，效果良好。

4.結(jié)論

眾多研究表明MSN是運(yùn)載抗腫瘤藥物的優(yōu)良載體，在MSN上進(jìn)行多靶點(diǎn)修飾，開發(fā)聯(lián)合治療是很好的發(fā)展方向。雖然MSN作為抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)已在體內(nèi)外研究取得了一些成果，但將MSN運(yùn)用于體內(nèi)的研究仍然有很大的進(jìn)展空間值得去探索。

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