MSI檢測在子宮內膜癌病人免疫治療中的應用研究

李子皎

【摘要】目的：探究MSI檢測在子宮內膜癌病人免疫治療的應用價值。方法：選取50例原發性子宮內膜癌樣本，使用多重熒光PCR毛細管電泳法檢測微衛星狀態，對病人進行免疫治療，計算病人的客觀反應率（ORR）和疾病控制率（DCR）。結果：MSI檢測表明MSI-H的病人使用免疫治療后ORR和DCR顯著高于MSI-L/MSS的病人，差異具有統計意義（P<0.05），MSI-H的病人經過治療后沒有出現明顯不良反應，生活質量較好，安全耐受性高。 結論：MSI檢測的狀態可以作為子宮內膜癌病人免疫治療的潛在分子生物標志物。

【關鍵詞】MSI;子宮內膜癌;免疫治療

【中圖分類號】R711.32 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

子宮內膜癌（Endometrial cancer，EC）是癌細胞出現在子宮內膜部位的腫瘤，對于女性的身體健康有著較大的危害，根據惡性腫瘤統計表明子宮內膜癌是全球女性排名第六的腫瘤[1]。隨著時代的發展，EC患病年齡越來越低，而患病人數卻逐年上漲。對于EC的早發現，早診斷與及時治療特別重要。微衛星不穩定（Microsatellite instability，MSI）在EC中發生率較高，DNA 錯配修復（MMR）、基因突變及表觀遺傳沉默綜合作用的結果是MSI出現的原因，出現MSI導致細胞基因調控被擾亂進而成為腫瘤細胞。MSI一般分為三種狀態：分別是高度微衛星不穩定性（MSI-H），低度微衛星不穩定性（MSI-L）和微衛星穩定性（MSS）[2]。本文通過檢測病人組織的MSI狀態來確定MSI在子宮內膜癌病人免疫治療中作用。

1 材料與方法

1.1樣本收集

收集2021年3月至2022年2月手術切除的子宮內膜癌標本50例，患者的年齡范圍是28～83歲，平均年齡為56.8±16.4歲。根據病理類型劃分：子宮內膜樣癌25例，透明細胞癌15例，漿液性癌6例，子宮內膜混合型腺癌4例。此次研究所有病例都是原發性腫瘤，手術前都沒有進行治療，而且排除非腫瘤性死亡病例。本次研究獲得病人和家屬的知情同意。

1.2多重熒光PCR毛細管電泳檢測微衛星穩定狀況

取用5張白片放置在乙醇中浸泡5分鐘，用水沖洗后晾干，使用刀片刮下組織至EP管內，提取DNA，檢測6個單核核苷酸重復標記物（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、 Mono-27），2個五核苷酸重復標記物（Penta C與Peta D）和性別位點（Amel），PCR擴增反應后，在一代測序儀進行毛細管電泳檢測，分析數據。

1.3結果判定

大于等于2個單核苷酸位點的片段大小發生改變為微衛星高度不穩定（ microsatellite instablehigh，MSI-H），1個單核苷酸位點的片段大小發生改變為微衛星低度不穩定（ microsatellite instable-low，MSI-L），沒有單核苷酸位點的片段大小發生改變為MSS。

1.4免疫治療

對選取的病人采用帕博利珠單抗進行免疫治療，治療方案240 mg，1次/3周，治療周期5次，觀察記錄病人的癥狀，每次治療后進行檢查，觀察時間超過6個月，參照實體瘤近期療效評價（ RECIST） 對患者近期療效進行評估，可以分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD），計算客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR），計算方式ORR=（CR+PR）/總例數×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5統計學方法

使用SPSS 27.0統計學軟件對收集到的數據進行統計學分析，計數資料以n/百分數（%）表示，使用χ2 檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1MSI檢測狀態分析

通過對50例樣本進行檢測，MSI-H有10例（20%），MSI-L有15例（30%），MSS有25例（50%）。

2.2免疫治療效果分析

對病人進行治療后，MSI不同狀態的ORR和DCR差異較大，MSI-H的病人使用免疫治療后ORR和DCR顯著高于MSI-L/MSS的病人，差異具有統計意義（P<0.05），MSI-H的病人經過治療后沒有出現明顯不良反應，生活質量較好，安全耐受性高。具體數據詳見表1。

3 討論

隨著社會的快速發展，人們對于身體健康越來越重視，每年的體檢必不可少，通過體檢能提早發現疾病。對于女性來說子宮內膜癌是常見惡性腫瘤之一，且呈現年輕化趨勢，對于早期病人采取手術治療效果較好，對于晚期或復發患者，需要新的治療方式來提高治愈率。近年來隨著基因檢測的廣泛應用，越來越多的病理科使用分子診斷進行腫瘤的篩查與診斷，為臨床的治療提供依據。1993年最早發現人體內存在MSI現象。隨著研究的進行，FDA批準帕博利珠單抗用于治療EC患者，開啟免疫治療時代。隨后國內也相繼獲批很多款用于免疫治療的單抗藥物。有研究表明使用PD-1單抗治療MSI-H的EC患者的ORR比MSI-L/MSS要好[3]，吳穎虹等人研究發現在子宮內膜癌中患有林奇綜合征的患者MSI-H狀態出現概率高[4]，馬彬彬等人研究發現子宮內膜癌患者臨床特征與MSI 密切相關，MSI 具有生物相關性和潛在實用性，與預后相關[5]。本研究檢測100例EC患者的樣本，MSI-H的EC患者比例為20%，使用免疫治療后的ORR為60%，DCR為90%，結果表明對于MSI-H的EC患者使用免疫治療效果很好，提示MSI檢測的狀態能夠作為免疫治療的一個生物標志物。

綜上所述，對于EC病人應該進行MSI狀態檢測，根據MSI狀態進行后續治療方案的選擇，國內外多個指南（NCCN，ESMO，CSCO）都有推薦MSI檢測作為EC患者林奇綜合征篩查項目，基于之前的研究和本次研究的結果，MSI-H可以作為子宮內膜癌病人免疫治療的潛在生物標志物。

參考文獻：

[1] 肖婧，吳穎.子宮內膜癌患者微衛星不穩定性及其臨床意義研究[J].中國全科醫學，2022，25（3）：275-284.

[2] 梁婷，黃慧艷，雷先華，等.子宮內膜癌的微衛星不穩定性與PD-L1 表達的相關性及臨床意義[J]. 解剖科學進展，2021， 59（11）： 122-124.

[3] Segura SE，Nobre SP，Hussein YR，et al.DNA mismatch repair-deficient endometrial carcinosarcomas portend distinct clinical，morphologic，and molecular features compared with traditional carcinosarcomas[J]. Am J Surg Pathol，2020，44（11）：1573-1579.

[4] 吳穎虹，王仁杰，賈志紅，等. Lynch 綜合征相關遺傳基因及病理診斷對臨床的指導價值[J]. 中國當代醫藥，2019，26（1）：8-10，15.

[5] 馬彬彬，王輝.微衛星不穩定性及其在子宮內膜癌中的研究進展[J].癌癥進展，2019，17（12）：1385-1388.