詹丹婷 邱錦帆 查依敏 王凌偉

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者在治療過程中使用激素、免疫抑制劑后合并結(jié)核病的情況并非罕見，考慮與腫瘤本身及治療造成的免疫功能低下有關(guān)。確診結(jié)核病后在治療過程中伴發(fā)白血病鮮有報道。我科2020年收治1例確診淋巴結(jié)結(jié)核患者抗結(jié)核治療2個月后出現(xiàn)急性髓系白血病(M5型)患者。通過對本例患者的臨床診治過程進(jìn)行分析，旨在提高呼吸科、結(jié)核科醫(yī)生對肺結(jié)核合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷意識。

臨床資料

患者，男，73歲，農(nóng)民，因“反復(fù)發(fā)熱4個月余”，于2020年5月10日收住深圳市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者4個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.3 ℃，以夜間發(fā)熱為主，伴乏力、納差、盜汗。否認(rèn)脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、晨僵、光敏感、牙齦出血、黑便等。入院檢查：血常規(guī)白細(xì)胞 21.61×109/L(正常范圍 4.0×109/L～10.0×109/L)，血紅蛋白104 g/L(正常范圍 120～170 g/L)，血小板 345×109/L(正常范圍 100×109/L～300×109/L)，中性粒細(xì)胞絕對值19.99×109/L(正常范圍 2.0×109/L～7.5×109/L)，淋巴細(xì)胞比例4.80%(正常范圍 20%～40%)；乳酸脫氫酶 562 U/L(正常范圍 110～240 U/L)，超敏C反應(yīng)蛋白測定(hs-CRP)84.4 mg/L(正常范圍 0～5 mg/L)。血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陰性。胸部CT掃描(圖1)示左下肺小結(jié)節(jié)，雙肺少許炎癥，右肺門淋巴結(jié)鈣化，縱隔淋巴結(jié)輕度增大。彩色多普勒超聲提示左鎖骨上窩淋巴結(jié)(約21 mm×9 mm)及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大。2020年5月15日外周血涂片：白細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞比例明顯增高，可見中性中幼粒細(xì)胞及下階段粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)見中毒顆粒及空泡，可見巨多分葉核細(xì)胞，未見原始細(xì)胞。2020年5月18日肺泡灌洗液(BALF)：GeneXpert MTB/RIF檢測陰性、痰涂片未見腫瘤細(xì)胞。2020年5月19日正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT(圖2～5):雙側(cè)鎖骨上窩、雙肺門、縱隔內(nèi)見多發(fā)淋巴結(jié)增大[1R、2R、3P、4R、4L、7、8R、8L組，最大者約32 mm×22 mm，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)15.1，平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVave) 11.3]，代謝增高，考慮為淋巴瘤病灶，但難以除外淋巴結(jié)活動性結(jié)核或其他炎癥的可能；脾臟稍增大，脾臟(SUVmax3.2)及骨髓(SUVmax4.3)代謝彌漫性增高，考慮為反應(yīng)性增生；雙肺多發(fā)磨玻璃樣、類結(jié)節(jié)狀或斑片狀陰影，部分病灶代謝輕度增高，考慮為雙肺感染性病變。2020年5月21日行左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢，病理檢查提示多組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，伴小淋巴細(xì)胞增生；局灶上皮樣細(xì)胞呈柵欄狀排列，中央見炎性壞死形成(圖6)。免疫組織化學(xué)(IHC)結(jié)果示：CD20(+)、CD3(+)、CD68(+)、細(xì)胞角蛋白(CK)(-)、ALK(-)、CD30(-)。個別細(xì)胞非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒編碼核糖核酸(EBER)(+)，抗酸染色(+)，六胺銀染色(+)。入院后給予哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染治療。2020年5月25日復(fù)查白細(xì)胞9.10×109/L，血紅蛋白82 g/L，血小板 211×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值8.36×109/L，淋巴細(xì)胞比例 6.4%，乳酸脫氫酶 438 U/L，鐵蛋白 2836 μg/L(本院正常范圍23.9～330.2 μg/L)，甘油三酯 1.66 mmol/L(正常范圍 0.4～2.3 mmol/L)，血紅細(xì)胞沉降率 64 mm/1 h(正常范圍 0～20 mm/1 h)。經(jīng)血液科、影像科、病理科會診后診斷為淋巴結(jié)結(jié)核。2020年5月29日外院給予異煙肼/利福平/吡嗪酰胺治療，用藥第3天體溫降至正常，胃納、精神好轉(zhuǎn)。期間未有發(fā)熱，未復(fù)查。2020年7月15日患者再次發(fā)熱，體溫最高38.1 ℃，查血常規(guī)：白細(xì)胞 1.39×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值 0.59×109/L，血紅蛋白 104 g/L，血小板 64×109/L，考慮抗結(jié)核藥物所致白細(xì)胞減少，停藥1周并于2020年8月4日第2次收治入院。入院診斷：淋巴結(jié)結(jié)核，白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少性質(zhì)待定：藥物性？入院后查 hs-CRP 101.97 mg/L，降鈣素原(PCT)正常。乳酸脫氫酶 359 U/L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶148 U/L，直接膽紅素6.58 umol/L；甘油三酯 0.85 mmol/L；真菌1-3-β-D葡聚糖(G試驗(yàn))、風(fēng)疹病毒IgG抗體、風(fēng)疹病毒IgM抗體、巨細(xì)胞病毒IgG抗體、巨細(xì)胞病毒IgM抗體、皰疹病毒Ⅰ+Ⅱ型IgM、弓形體IgG抗體、弓形體IgM抗體、腫瘤標(biāo)志物(糖基抗原19-9、糖基抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇酶、甲胎蛋白、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白)均未見異常。血人類皰疹病毒核酸檢測(EB-DNA) 陰性。未測鐵蛋白及自然殺傷細(xì)胞(NK 細(xì)胞)。2020年8月5日外周血涂片：白細(xì)胞極少，中性粒細(xì)胞胞漿易見中毒性顆粒，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞比例增高，可見約4%異型淋巴細(xì)胞，未見原幼細(xì)胞。彩色多普勒超聲示雙側(cè)鎖骨上區(qū)(Ⅳ區(qū))可見腫大淋巴結(jié)，左側(cè)(約19 mm×7 mm)較前縮小。胸部增強(qiáng)CT掃描示：雙肺多個結(jié)節(jié)，部分為鈣化結(jié)節(jié)。雙肺上葉少許小葉間隔增厚；右側(cè)肺門多個小淋巴結(jié)(圖7～8)。入院后給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、重組人促血小板升板15 000 U，1次/d，連用3 d。復(fù)查白細(xì)胞 2.14×109/L，血紅蛋白 85 g/L，血小板 33×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值 1.36×109/L，仍反復(fù)低熱，最高體溫37.8 ℃。行骨髓穿刺活檢術(shù)，骨髓病理檢查：符合急性單核細(xì)胞白血病(FAB，M5b)(圖9～10)。免疫組織化學(xué)結(jié)果：髓過氧化物酶 MPO(散在+)，CD68(+)，CD30(-)，HMB-45(-)，Ki67(約40%+)，Cyclin D1(-)，S-100(-)，Langerin(-)，抗酸染色(-)，六胺銀(-)。流式細(xì)胞免疫熒光：送檢標(biāo)本中未見明顯CD34+或CD117+細(xì)胞；單核細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約 59.9%，伴免疫表型異常；其中有部分原單和幼單細(xì)胞：單核細(xì)胞免疫表型為 CD34-，CD117-，CD33+，HLADR+，CD14+，CD36+，CD64+，CD56+，CD11b+，CD13+，CD15+部分，CD4+；另可見約8.4%的異常B淋巴細(xì)胞，其免疫表型未見CD19+，CD20-，CD5-，CD10-，CD200-，胞膜/胞內(nèi)免疫球蛋白Kappa/Lambda輕鏈表達(dá)不明顯。修正診斷：急性髓細(xì)胞白血病M5型；淋巴結(jié)結(jié)核。2020年11月30日隨訪患者返回原籍后未治療，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因“重癥肺炎”去世。

圖1 2020年5月7日 胸部CT掃描。雙肺散在炎癥滲出圖2～5 2020 年5月19日正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT顯示，雙側(cè)鎖骨上窩、雙肺門、縱隔內(nèi)見多發(fā)淋巴結(jié)增大，代謝增高；脾臟稍增大，脾臟及骨髓代謝彌漫性增高 圖6 2020年5月21日(淋巴結(jié)組織)鏡下可見大量組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，伴小淋巴細(xì)胞增生；局灶上皮樣細(xì)胞呈柵欄狀排列，中央見炎性壞死形成(HE ×40) 圖7～8 2020年8月5日 胸部增強(qiáng)CT 掃描。雙肺上葉少許小葉間隔增厚；右側(cè)肺門多個小淋巴結(jié) 圖9～10 2020年8月28日(骨髓組織)鏡下可見腫瘤細(xì)胞替代正常骨髓組織，腫瘤細(xì)胞主要為多邊形細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性(HE ×40)；細(xì)胞核呈圓形、卵圓形、腎形，可見核溝；核分裂象易見；另可見少許多核巨細(xì)胞，符合M5型白血病(MPO 染色 ×20)

討 論

惡性血液腫瘤患者罹患結(jié)核病約為普通人群的9倍，其中以白血病最為常見[1]。一項(xiàng)針對2585例白血病患者的單中心回顧性研究顯示，白血病患者結(jié)核病患病率為1.7%，75%的患者在確診白血病3個月內(nèi)診斷為肺結(jié)核；84.1%的患者診斷結(jié)核病時白血病處于未緩解期(或不穩(wěn)定期)[2]。白血病患者結(jié)核病患病率高，與原發(fā)病、化療、骨髓移植等造成CD4+T淋巴細(xì)胞減少、CD8+T淋巴細(xì)胞功能下降、CD4+/CD8+比值下降，機(jī)體免疫力下降、原有結(jié)核病灶復(fù)燃有關(guān)[2-3]。其中，急性髓系白血病患者的結(jié)核病患病率明顯高于其他類型惡性血液病[1,4]。惡性血液病患者的結(jié)核病以肺外結(jié)核為主，最常累及淋巴結(jié)，其次為骨髓、皮膚、泌尿系統(tǒng)等[1]。

本例患者反復(fù)發(fā)熱4個月，符合“發(fā)熱待查”標(biāo)準(zhǔn)[5]。在不明原因發(fā)熱的感染性因素中分枝桿菌感染是位列首位的病因，以肺結(jié)核和淋巴結(jié)核最為常見[6]。患者伴納差、盜汗、乏力等結(jié)核中毒癥狀，予經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗感染治療無效。首次入院外周血涂片未見原始幼稚細(xì)胞，雖然PET-CT提示骨髓代謝活躍，脾大，但經(jīng)過住院檢查并無急性白血病、淋巴瘤及其他實(shí)體腫瘤、風(fēng)濕結(jié)締組織病等證據(jù)，淋巴結(jié)穿刺活檢抗酸染色陽性、抗結(jié)核治療后第3 d體溫即降至正常并維持近2個月，復(fù)查B超顯示頸淋巴結(jié)較前縮小，因此考慮該患者淋巴結(jié)結(jié)核診斷明確。患者血T-SPOT.TB陰性。文獻(xiàn)報道，肺外結(jié)核、惡性腫瘤、低外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μl)、高齡(>70歲)是導(dǎo)致T-SPOT.TB假陰性的因素[7]。患者首次入院外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降(0.46×109/L)，故考慮該患者T-SPOT.TB陰性與白血病、年齡、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多方面因素有關(guān)。

結(jié)核病伴發(fā)白血病最早可發(fā)生在結(jié)核病治療后2個月內(nèi)。本例患者抗結(jié)核治療后45 d出現(xiàn)白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少，確診為急性髓系白血病，是迄今為止有報道患結(jié)核病后伴發(fā)白血病最短時間的患者。需要鑒別患者是否首次入院已經(jīng)存在白血病。患者入院時PET-CT檢查提示脾大及骨髓代謝活躍，推測可能已經(jīng)存在異常髓系原始細(xì)胞的增殖，但尚未達(dá)到白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管該患者抗結(jié)核治療有效，但首次住院時如可以完善骨髓穿刺活檢將有助于評估當(dāng)時是否同時已存在白血病。

患者首次入院時，發(fā)熱持續(xù)大于7 d，脾腫大，白細(xì)胞無下降，血紅蛋白>90 g/L，血小板、甘油三酯正常，鐵蛋白明顯升高，外周血涂片未見嗜血現(xiàn)象，滿足2004年嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]8條中的3條，但因未檢測NK細(xì)胞活性及可溶性白細(xì)胞介素-2受體，無法判斷當(dāng)時是否存在結(jié)核相關(guān)的HLH。雖然HLH在經(jīng)過積極治療原發(fā)病后可改善，但患者僅僅使用抗結(jié)核藥物治療3 d體溫即正常，病情改善過于迅速，不符合HLH的臨床發(fā)展過程。

本例患者在使用抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，首先考慮是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)。抗結(jié)核藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率約為58.0%～69.2%，以耳毒性、精神神經(jīng)反應(yīng)、胃腸道失調(diào)、關(guān)節(jié)疼痛、癲癇、肝炎、皮膚反應(yīng)等較為常見[9]。血液系統(tǒng)異常占抗結(jié)核藥物總不良反應(yīng)的3.3%～10%，多發(fā)生在接受抗結(jié)核藥物治療1～2月之內(nèi)[10]。包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制和溶血，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血、骨髓纖維化[11]。該類患者預(yù)后差，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[12]。該患者停用抗結(jié)核藥物、升白細(xì)胞治療后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少無改善，無法用抗結(jié)核藥物相關(guān)不良反應(yīng)解釋。結(jié)核病患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，尚需警惕結(jié)核病本身可誘發(fā)類白血病反應(yīng)(leukemoid reaction，LK)。類白血病反應(yīng)是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，因感染、創(chuàng)傷等刺激因素使機(jī)體處于高度應(yīng)激狀態(tài)，發(fā)生白細(xì)胞過度增殖及異常釋放，由于血常規(guī)表現(xiàn)類似白血病，因而稱其為類白血病反應(yīng)[13]。結(jié)核病所致類白血病反應(yīng)最常見于急性粟粒型肺結(jié)核[14]，多發(fā)生在病情尚未得到控制階段。臨床上原發(fā)病灶明顯，白細(xì)胞中度增高，多數(shù)<100×109/L，以分葉核及桿狀核粒細(xì)胞為主，原粒細(xì)胞少見嗜酸及嗜堿粒細(xì)胞不增高，粒細(xì)胞中毒性改變明顯，血紅蛋白及血小板多為正常，一般無肝脾、淋巴結(jié)腫大，骨髓象無明顯改變，多僅表現(xiàn)為活躍或明顯活躍，Ph染色體(-)，經(jīng)積極抗結(jié)核治療后類白血病反應(yīng)可消失[13,15]。當(dāng)鑒別有困難時，宜作動態(tài)觀察，必要時可先行抗結(jié)核治療，并不急于抗白血病治療[14]。隨著結(jié)核治愈或好轉(zhuǎn)，類白血病可消失。而本例患者，經(jīng)抗結(jié)核治療后，體溫維持正常近40 d，頸部淋巴結(jié)有所縮小，好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，難以用類白血病反應(yīng)解釋。本例患者在經(jīng)過停藥、升白細(xì)胞治療效果欠佳以及排除結(jié)核加重因素后，無法用一元論解釋時，通過及時完善骨髓穿刺活檢術(shù)以明確診斷。

另外，選擇何種病理活檢方式值得思考。淋巴結(jié)穿刺簡單易行，但標(biāo)本量較少，而診斷淋巴瘤或淋巴細(xì)胞增殖性疾病往往需要較大的標(biāo)本，建議此類患者應(yīng)用淋巴結(jié)活檢取代淋巴結(jié)穿刺。

綜上所述，抗結(jié)核治療過程中需密切監(jiān)測血液系統(tǒng)各項(xiàng)指標(biāo)及肝腎功能，對于抗結(jié)核后不明原因血液系統(tǒng)異常的患者，應(yīng)及時完善骨髓穿刺及相關(guān)檢查除外血液系統(tǒng)疾病可能。肺外結(jié)核治療繼發(fā)白血病也以髓系白血病為主，雖然非常罕見，但值得積累更多的案例并進(jìn)行相關(guān)的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)詹丹婷:采集數(shù)據(jù)、撰寫論文、修改論文；邱錦帆和查依敏：采集數(shù)據(jù)；王凌偉：分析/解釋數(shù)據(jù)、獲取研究經(jīng)費(fèi)、指導(dǎo)撰寫和修改