益氣固腎活血湯序貫辨證治療兒童難治性腎病綜合征*

肖景霞，李廣，翟文生

1.鄭州市第一人民醫院，河南 鄭州 450004；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

兒童難治性腎病綜合征(refractory nethropic syndrome，RNS)占原發性腎病綜合征的25%～40%，包括頻繁復發型、激素依賴型和激素抵抗型，部分患者最終進展為終末期腎病，是臨床非常棘手又亟待解決的問題[1-2]。現代醫學主要以糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療RNS，但對于兒童患者需要考慮藥物不良反應及個體差異，且存在價格昂貴、效果欠佳、易復發等不足[1-2]。

中醫治療腎病歷史悠久且療效顯著。RNS屬中醫“水腫”“尿濁”范疇，為本虛標實之證，本虛涉及肺、脾、腎三臟，標實為肺熱、瘀血、風濕、濕濁[2-3]。丁櫻教授認為，本病病機不外“虛”“實”兩端，以正虛為本，兒童肺、脾、腎三臟成而未全，全而未壯，且長期口服激素及免疫抑制劑，使正氣更虛，因此，扶助正氣是治療基礎；并強調瘀血阻于腎絡是RNS遷延難愈、反復發作的重要病理要素[4-5]。治療本病時以“邪祛正安”為主，并強調活血化瘀貫穿始終。益氣固腎活血湯正是基于老專家治療腎病常用方——腎病方化裁而成用于RNS的驗方，具有補脾(肺)益氣、固腎通絡之功[5-6]。本研究觀察了益氣固腎活血湯治療RNS(肺脾腎虛證、瘀血阻滯證)的臨床療效，并從抗炎和抗凝方面探討了其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2020年11月在河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科腎臟病區住院的符合RNS且中醫證型為肺脾腎虛證的患兒98例，且所納入患兒出院后需繼續在河南中醫藥大學第一附屬醫院兒童腎病門診隨診，每4周1次。所有患兒隨機分為對照組和治療組各49例。對照組剔除不合標準2例，因轉院出組3例，共完成44例；觀察組因轉院脫組4例，無剔除病例，共完成45例。對照組男30例，女19例；年齡2～15(9.29±1.14)歲；病程1～70(20.28±3.41)個月；臨床類型：頻繁復發型 21例，激素依賴型 10例，激素抵抗型 18例。觀察組男32例，女17例；年齡3～16(9.51±1.09)歲；病程1～72(19.84±3.15)個月；臨床類型：頻繁復發型 22例，激素依賴型 11例，激素抵抗型 16例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準依據《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[7]，符合兒童腎病綜合征標準。①足量潑尼松2 mg·kg-1·d-1治療，尿蛋白于4周內轉陰的，病程期間6個月內復發兩次或以上者，或 1 年期內復發4次或4次以上者，為頻繁復發型。②給予足量激素治療超過4周，尿蛋白持續不轉陰者，為激素抵抗型。③對激素敏感者，但在停藥兩周內或連續兩次減藥過程中再次復發者，為激素依賴型。符合兒童腎病綜合征的診斷且符合上述①②③任何一項可診斷為 RNS。

1.2.2 中醫辨證標準中醫證候辨證標準參照汪受傳教授主編的《中醫兒科學》[8]及王雪峰教授主編的《中西醫結合兒科學》[9]。

本證：脾肺腎氣虛證：浮腫；面色蒼白/萎黃，氣短乏力，聲低懶言，身體困倦，腰膝酸軟，納呆，便溏，自汗，易感冒；舌質淡或淡胖，苔白滑，脈沉細弱。標證：瘀血阻滯證貫穿于整個病程中，其次陰虛，五心煩熱、舌質紅少苔，脈細數；濕熱證苔黃厚膩、皮膚瘡瘍、脈滑數或濡數；陽虛證畏寒肢冷、浮腫、面色白、舌淡胖。

1.3 病例納入標準(自擬)①符合RNS診斷標準；②本證為肺脾腎氣虛證，標證以瘀血阻滯貫穿整個病程中，其次為陰虛、濕熱、陽虛證；③年齡為1～18歲，性別不限；④監護人簽署書面知情同意書者。

1.4 病例排除標準(自擬)①激素/免疫抑制劑不良反應明顯，或有激素禁忌證者；②伴腎小球源性血尿，持續高血壓者；③有血液系統疾病或凝血功能障礙者，或使用影響凝血功能的西藥者；④合并嚴重心肺功能障礙、肝功能不全、惡性腫瘤及精神疾患者。

1.5 治療方法兩組患兒均給予腎病綜合征患者飲食，同時給予抗感染、降壓、利尿等對癥治療。

1.5.1 對照組(1)醋酸潑尼松片：①2 mg·kg-1·d-1誘導緩解，蛋白轉陰后改為晨頓服，療程為4周；②鞏固期每2周減量2.5 mg或5 mg；③維持期逐漸減量，以最小有效劑量(0.25 g～0.50 g·kg)隔日口服維持6～9個月[7]。(2)他克莫司膠囊：0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分兩次口服。

1.5.2 觀察組在對照組治療基礎上服用益氣固腎活血湯，方藥組成：黃芪15～30 g，太子參10～15 g，白術5～10 g，防風5～10 g，桑寄生10～20 g，菟絲子5～10 g，當歸5～10 g，丹參5～10 g，漢防己 5～10 g，炙甘草5～10 g。隨證加減：陰虛者(激素誘導期)知母6～10 g，麥冬6～12 g；濕熱者(激素鞏固期)茯苓10～30 g，防風5～10 g，夏枯草10～15 g；陽虛者(激素維持期)淫羊藿10～15 g，巴戟天10～15 g。以上中藥由鄭州市第一人民醫院藥房提供。每天服用1劑，分2次溫服。兩組均給予序貫治療。

而為了更好地服務游客，揚子晚報記者了解到，針對游客激增，昨天景區導游員也從平日的40名增加到了100名，以滿足節日期間游客的講解服務需求。

1.6 觀察指標

1.6.1 理化指標①收集24 h尿液，測定24 h 尿蛋白定量(24 h urine protein quantity，24 hUTP)；②抽空腹肘靜脈血4 mL，分離血清，檢測血清白蛋白(albumin，ALB)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。

1.6.2 炎癥指標空腹抽肘靜脈血2 mL，3 000 r·min-1離心10 min分離血清，離心半徑 12 cm，采用酶聯免疫法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-17水平。

1.6.3 凝血指標治療前后空腹抽肘靜脈血 3 mL，采用血液流變儀檢測血漿纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)水平。

1.6.4 尿蛋白轉歸情況每2周進行一次尿常規檢查，記錄尿蛋白轉陰情況。

1.6.5 中醫證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]，各癥狀按正常(0分)、輕度(1分)、中度(2分)及重度(4分)進行分級與記分。治療前后各評價1次。

1.7 療效判定標準

1.7.1 證候療效判定標準參考《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[7]。完全緩解：連續3 d尿蛋白陰性，24 hUTP≤0.15 g，ALB≥35 g·L-1，Scr正常。部分緩解：0.3 g<24 hUTP<3.5 g或24 hUTP較基線下降≥35%且Scr保持穩定。未緩解：24 hUTP≥3.5 g，或較基線下降<50%。復發：經治療后緩解的患者24 hUTP又升高，且≥3.5 g。

1.7.2 臨床療效判定標準參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]。臨床痊愈：中醫證候積分減少≥95%，血生化及尿檢正常；顯效：70%≤中醫證候積分減少<95%，晨起尿蛋白+-或≤+，無水腫；有效：30%≤中醫證候積分減少<70%，晨起尿蛋白≤++，白蛋白≥25 g·L-1；無效：中醫證候積分減少<30%，晨起尿蛋白≥+++，水腫明顯。

有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后24 hUTP、ALB、Scr、BUN水平和中醫證候積分比較治療后，兩組患兒24 hUTP、Scr、BUN水平和中醫證候積分均低于本組治療前(P<0.05)，且觀察組低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組患兒ALB水平高于本組治療前(P<0.05)，且觀察組高于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后24 hUTP、ALB、Scr、BUN水平和中醫證候積分比較

2.2 兩組患兒治療前后TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平比較治療后，兩組患兒TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平均低于本組治療前(P<0.05)，且觀察組均低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平比較

2.3 兩組患兒治療前后FIB水平比較治療后，兩組患兒FIB水平均低于本組治療前(P<0.05)，且觀察組低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后FIB水平比較

2.4 兩組患兒臨床療效比較治療后，觀察組完全緩解率為62.22%(28/45)，高于對照組的38.64%(17/44)，差異有統計學意義(χ2=4.951，P<0.05)。觀察組復發率為4.55%(2/44)，低于對照組的22.50%(9/40)，經確切概率法檢驗，組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒臨床療效比較 例(%)

2.5 兩組患兒中醫證候療效比較觀察組中醫證候療效有效率為100%(45/45)，高于對照組的81.82%(36/44)，差異有統計學意義(χ2=6.901，P<0.01)，見表5。

表5 兩組患兒中醫證候療效比較 例(%)

2.6 安全性評價兩組均未出現嚴重不良反應。

3 討論

糖皮質激素是治療RNS的首選藥物，但不規范使用糖皮質激素可使RNS發生率高。現代醫學主張激素加免疫抑制劑治療RNS，其中他克莫司效果顯著且安全性高，總體緩解率可達77%，但仍具有一定不良反應。中醫認為，糖皮質激素具有“壯火”特點，長期使用，壯火食氣，可使臟腑損傷，氣血失和，寒熱虛實錯雜、變化多端，是引起RNS的重要機制之一[2]。免疫抑制劑會損傷正氣，加重正虛邪實，使陰陽失去平衡。丁櫻教授認為，瘀阻腎絡是RNS重要病理因素，《金匱要略》有云：“血不利，則為水”，癥瘕阻于腎絡，加重腎臟損傷，也是引起RNS的重要機制[1，6]。

本研究在糖皮質激素+他克莫司治療RNS的基礎上，給予益氣固腎活血湯治療RNS患兒。益氣固腎活血湯中以黃芪補氣升陽、利水消腫；炙甘草、白術健脾益氣，且白術可燥濕利水，有益氣祛風、健脾利水之功；防風祛風解表，配黃芪、白術為玉屏風散，能益氣固表止汗；丹參活血祛瘀、通經活絡；桑寄生補肝益腎、祛風除濕；菟絲子補益肝腎、固精縮尿。全方共奏健脾補肺、益氣固腎、利水消腫、活血通絡之功。方中黃芪多糖、毛蕊異黃酮等黃芪活性成分可降低蛋白尿、調節免疫、改善腎纖維化，從而起到保護腎功能的作用[11]。防己有抗腎纖維化、利尿等作用[12]。研究證實，防己黃芪湯可修復腎小球濾過膜、降低蛋白尿[13]。玉屏風散(黃芪配防風、白術)可提高機體免疫功能，降低24 hUTP、Scr、BUN等指標，治療NS療效顯著，并可降低復發率[14]。

治療后，觀察組24 hUTP、Scr、BUN、Fib和中醫證候積分均明顯低于對照組，ALB水平高于對照組，可見益氣固腎活血湯可進一步減輕RNS患兒的蛋白尿，減輕中醫臨床癥狀。RNS患兒由于內皮細胞的損傷、血小板功能亢進、抗凝血功能低下、纖溶系統功能減弱以及糖皮質激素的長期使用等造成血液呈高凝狀態，血栓風險增加，且加重腎功能的損傷，成為病情難治的重要因素[15]。藥理研究證實，益氣固腎活血湯中黃芪皂苷可抑制血小板聚集，具有抗血栓形成作用[11]。當歸活性成分阿魏酸有抗血栓形成作用[16]。丹參具有抗凝血、改善微循環等作用[17]。

治療后，觀察組TNF-α、TGF-β1、IL-6和 IL-17水平低于對照組，減輕了炎癥損傷，從而起到保護腎臟作用。炎癥因子介導的炎性損傷和免疫紊亂在RNS發病中起著相當重要的作用。炎癥反應可破壞腎小球濾過膜，導致蛋白漏出，從而出現大量蛋白尿、低白蛋白血癥等[18]。益氣固腎活血湯中黃芪具有調節免疫功能和調節炎癥因子的作用[11]。防己有廣譜抗炎作用，其抗炎機制幾乎包括了炎癥反應的各個環節[12]。白術內酯類能減輕 NF-κB 的活性，從而抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的產生[19]。丹參也具有免疫調節、抗炎、抗纖維化和腎保護作用[17]。太子參具有免疫調節、抗炎、降血脂、抗氧化和腎保護作用[20]。桑寄生具有降血脂、降血壓、降血糖、免疫調節、抗炎等作用[21]。本研究過程未發現益氣固腎活血湯相關不良反應。

綜上，益氣固腎活血湯治療兒童RNS臨床療效、中醫證候療效顯著，能顯著降低患兒24 hUTP、Scr、BUN、TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-17、Fib水平和中醫證候積分，升高ALB水平。