加味小青龍湯治療風痰戀肺型上氣道咳嗽綜合征*

楊獻麗

河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)是一種以慢性咳嗽為主要體征的呼吸系統疾病，主要由變異性鼻炎、慢性咽喉炎、腺樣體肥大等疾病所致，是引發慢性咳嗽的主要原因之一[1-2]。該疾病既不是獨立疾病，也沒有明確的病變范圍，臨床容易誤診、漏診，或側重治療鼻、咽喉局部病變，導致難以有效根治病因[3-4]。在長期慢性刺激下可引發咳嗽感受器繼發性炎癥及相關癥狀，嚴重影響患者的生活及睡眠質量。以往西醫主要采用病因治療、對癥治療，諸如采用抗組胺類藥物、糖皮質激素、抗生素等，在一定程度上能化痰、止咳、抗感染，但作用靶點單一，藥物見效慢，部分患者治愈后出現病情反復[5]。

近年來，中醫治療UACS的優勢逐步顯現。中醫認為，該病屬“久咳”“鼻淵”等范疇，病機主要在于風、痰、虛、瘀，且風、痰可兼寒熱，不同病因之間亦有交互影響。風痰戀肺證是UACS主要證型之一，約占所有證型的41.70%，發病期間風邪、痰邪貫穿始終，風痰互結影響肺氣升降、營衛不和，故易成咳嗽[6]。小青龍湯出自《傷寒雜病論》，歷經多年臨床實踐發現，其用于支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、慢性阻塞性肺疾病等可獲取良好效果，雖病有百種、癥有千異，但只要抓病機、主癥，即可有效辨證施治[7]。目前，臨床關于加味小青龍湯治療風痰戀肺型UACS的研究較少，且多停留在療效、安全性及癥狀改善方面，對患者免疫、炎癥因子表達的影響還需進一步探討。本研究選取80例風痰戀肺型UACS患者，采用對比分析法探討加味小青龍湯治療的優勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年12月河南中醫藥大學第一附屬醫院收治的80例風痰戀肺型UACS患者作為研究對象，根據抽簽法分為對照組和治療組各40例。對照組男18例，女22例；年齡0～14(7.21±2.12)歲；患病時間2～22(12.51±1.82)周。觀察組男19例，女21例；年齡0～15(7.52±2.34)歲；患病時間3～23(12.82±2.01)周。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準中醫診斷標準：參照《中醫內科學》[8]。經辨證分型符合風痰戀肺證，具體表現為：①主癥：咳嗽、咽癢、咳痰[9]；②次癥：鼻塞、鼻后滴流感、頻繁清嗓、咽喉有異物感；③舌象：白滑、微膩；④脈象：細、滑。符合主癥、兩項次癥或主癥、1項次癥+舌象即可確診。

西醫診斷標準：參照《咳嗽的診斷與治療指南(草案)》[10]。具體表現為：①持續性咳嗽，主要以白天發作為主，入睡后咳嗽有所減輕；②咽喉有異物感；③合并鼻部其他疾病史；④發現咽后壁黏液附著；⑤經治療后癥狀好轉。

1.3 病例納入與排除標準(自擬)納入標準：①符合中醫、西醫疾病診斷標準；②年齡<18歲；③臨床資料完整，便于長期追蹤隨訪；④簽署知情同意書。排除標準：①合并下氣道疾病、胃食管反流性咳嗽、咳嗽變異型哮喘、嗜酸性粒細胞支氣管炎等其他氣道病變者；②伴有神經系統疾病，無法正常語言溝通者；③存在藥物過敏史或近期采用其他方案治療者；④配合度差，中途退出研究者。

1.4 倫理學問題在研究整個開展過程中，嚴格遵守“以人為本”理念，以“尊重患者知情權”“尊重患者隱私權”原則，即正式開展研究前，向所有研究對象及其家屬詳細介紹本次研究的目的、研究方法、研究內容、研究意義，爭取研究對象及其家屬理解，以達到尊重患者知情權的目的。與此同時，指導研究對象根據自身意愿決定是否接受研究，如果接受則指導其正確簽署知情同意書，如果拒絕研究，則終止研究。

1.5 治療方法對照組：選擇性給予抗組胺藥物治療，口服氯雷他定片(百為樂)(萬特制藥(海南)有限公司生產，國藥準字H20020402)，每日1次，每次1片；鼻用糖皮質激素-糠酸莫米松鼻噴霧劑(內舒拿)[Schering-Plough Labo N.V.(比利時)生產，H20140100]，每日1次，每次200 μg；對合并有感染者，給予阿莫西林顆粒(山東魯抗醫藥股份有限公司生產，國藥準字H37023129)，每日3次，每次2片。持續治療1個月。

觀察組在對照組治療基礎上給予加味小青龍湯治療，組方：蜜麻黃10 g，芍藥、桂枝、半夏各9 g，細辛、甘草3 g，干姜、五味子、蒼耳子、辛夷各6 g。并根據患者實際癥狀進行加減：合并鼻塞者，加路路通15 g；合并咽喉癢者，加防風、僵蠶、蟬蛻各15 g；合并頭痛者，加川芎、白芷各15 g；對于痰濕者，加法半夏、厚樸各15 g，茯苓30 g。上藥均由本院藥房提供。采用煎服形式，將藥材冷水浸泡0.5 h后，煎煮15 min，留汁500 mL，分早晚兩次服用，期間飲食忌油膩、辛辣、刺激、生冷。

1.6 觀察指標(1)記錄兩組咳嗽、咽部、鼻部癥狀消失時間。(2)中醫證候積分。治療前后將患者主癥、次癥根據嚴重程度進行評分。主癥：咳嗽、咽癢、咳痰，按照“無、輕、中、重”分別評為0、2、4、6分。次癥：鼻塞、鼻后滴流感、頻繁清嗓、咽喉有異物感，照“無、輕、中、重”分別評為0、1、2、3分。得分越高提示癥狀越嚴重。(3)咳嗽程度評分。治療前后采用慢性咳嗽程度評分、視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評價。慢性咳嗽程度評分：①日間咳嗽癥狀評分：無咳嗽(0分)；偶有短暫咳嗽(1分)；頻繁咳嗽，輕度影響生活(2分)；頻繁咳嗽，嚴重影響生活(3分)。②夜間咳嗽癥狀評分：無咳嗽(0分)；入睡時短暫咳嗽(1分)；因咳嗽輕度影響夜間睡眠(2分)；因咳嗽嚴重影響夜間睡眠(3分)。VAS評分：畫一條長10 cm的橫線，由患者根據咳嗽程度選擇分值，分值越大提示咳嗽程度越重。(4)免疫功能。治療前后采集患者空腹狀態下外周靜脈血5 mL，肝素抗凝后，將標本用紅細胞裂解液分離外周血中單個核細胞，PBS重懸。采用流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+。(5)炎癥因子。治療前后采集患者空腹狀態下外周靜脈血 5 mL，經 3 000 r·min-1作離心處理后，取血清，采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)、超敏-C反應蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。(6)記錄兩組不良反應發生情況。

1.7 臨床療效判定標準治愈：咳嗽、鼻塞、咽癢等臨床癥狀完全消失，舌象、脈象恢復正常，中醫證候積分減少率≥95%；顯效：上述部分臨床癥狀及舌象、脈象明顯改善，70%≤中醫證候積分減少率<95%；有效：上述部分癥狀得到緩解，癥狀嚴重程度由重度轉為中度或輕度，舌象、脈象有所改善，30%≤中醫證候積分減少率<70%；無效：以上標準均未達到者。

有效率=(治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組有效率為97.50%，明顯高于對照組的80.00%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較觀察組治療后主癥(咳嗽、咽癢、咳痰)證候積分、次癥(鼻塞、鼻后滴流感、頻繁清嗓、咽喉有異物感)證候積分明顯低于同期對照組(P<0.05)，見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后主癥積分比較 分)

表3 兩組患者治療前后次癥積分比較 分)

2.3 兩組患者咳嗽、咽部癥狀、鼻部癥狀消失時間比較觀察組咳嗽、咽部、鼻部癥狀消失時間均明顯少于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者咳嗽、咽部癥狀、鼻部癥狀消失時間比較

2.4 兩組患者咳嗽程度評分比較觀察組日間咳嗽癥狀評分、夜間咳嗽癥狀評分及咳嗽VAS評分均明顯低于對照組(P<0.05)，見表5、表6。

表5 兩組患者慢性咳嗽程度評分比較 分)

表6 兩組患者VAS評分比較 分)

2.5 兩組患者治療前后免疫功能比較治療后，觀察組CD3+、CD4+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.6 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較觀察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于同期對照組(P<0.05)，見表8。

表8 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.7 兩組患者不良反應比較兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表9。

表9 兩組不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

據調查，UACS患病率在我國高達12%，約占呼吸科門診就診量33.33%[11]。現階段，關于該疾病發生機制尚未完全闡明，有研究報道，氣道慢性炎癥、氣道重塑[12]、炎癥細胞分泌異常與UACS發病有關聯[13]。歐洲呼吸學會認為，引發UACS的原因主要為慢性鼻炎、鼻竇炎[14]。近年來，隨著西醫病理學研究逐步深入，臨床對UACS的定義及發生機制進行了細化闡述，認為此類疾病多由鼻部疾病引發呼吸道黏膜炎癥所致，造成鼻內炎性介質增多，經鼻后孔倒流反復刺激咽喉、支氣管、支氣管黏膜下感受器，引發咳嗽不止，嚴重影響患者的生活、工作。目前，臨床主要采用對癥干預，常采用抗組胺藥+糖皮質激素+抗感染藥物聯合的給藥模式[15]，其中抗組胺藥物氯雷他定屬于一種選擇性外周H1受體拮抗劑，能夠緩解過敏反應引發的氣道痙攣，減輕咳嗽、鼻癢等癥狀。鼻用糖皮質激素通過噴霧劑直接作用于鼻部病灶部位，通過抑制巨噬細胞、白細胞在炎癥部位聚集，可抑制溶酶體酶的釋放及炎癥化學中介物的釋放，起到抗炎的效果；同時，還能夠減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞數目，抑制免疫球蛋白、細胞表面受體結合，從而抑制白介素合成、釋放，避免T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，進而減輕原發免疫反應。阿莫西林克拉維酸鉀分散片是臨床常用的一種復方制劑，由阿莫西林、克拉維酸鉀按71配比組成，兩者結合能增強抗菌活性，對耐藥菌株更為有效，現已成為治療產酶耐藥菌細菌及敏感菌引發感染的首選藥物[16]。但常規西醫治療作用靶點單一，無法有效根除病因，治療后容易出現病情反復的現象，導致總體臨床療效并不理想。近年來，中醫治療呼吸系統疾病方面積累了大量經驗。有研究認為，在西醫治療基礎上給予中藥湯劑口服治療，更能有效切中病機，實現病本兼治。為了進一步改善UACS患者預后，快速有效緩解其臨床癥狀，本研究設計對照試驗，旨在深入挖掘中醫藥的應用優勢。

中醫并無UACS記載，而傳統的咳嗽病無法完全體現該疾病的確切內涵，只能反映鼻、咽喉局部特征，根據其發病特點、臨床表現等，中醫將其歸為肺系病范疇。該病病因、病機復雜，病位在鼻、咽喉，關乎肺、脾、胃，根據病因病機主要分為：①外感風邪，伏肺致病。《外臺秘要》曰：“鼻為肺竅，下連于喉，直貫于肺。”因此，一旦鼻為風襲，傷及咽喉、肺臟，導致鼻咽不利、肺氣上逆。②內外相因，虛實夾雜。《素問·咳論》曰：“寒飲食入胃，從肺脈上行致肺寒，內外合邪，為肺咳。”《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”可見正虛則容易遭受外邪侵襲，或正虛致臟腑功能紊亂而生內邪，成內外虛實夾雜，形成UACS。

根據中醫辨證，UACS可分為肺脾氣虛證、風痰戀肺證、濕熱內蘊證、痰熱上泛證、肺腎兩虛證、痰濕上壅證，其中風痰戀肺證較為常見。《景岳全書》云：“營衛不和，氣化失司，導致氣機不調引發津液不歸，形成痰液。”《諸病源候論》曰：“諸痰者，源于血脈壅塞，飲水不消散形成痰液。”結合“風者，百病之長也，隨其變化生他病也”，提示致病之本在于營衛不和，致病之標在于肺失宣降，源于風邪外犯。一般情況下，UACS發病早期多為風邪犯肺，津液代謝異常，停蓄不布，久而久之形成痰液。而痰為陰邪，容易阻滯肺部氣機升降，發展為咳嗽，可見發病后期與痰合邪為患，犯于肺、戀于肺，使疾病遷延難愈。結合以上理論基礎，筆者認為UACS治療關鍵在于疏風宣肺、化痰利咽。

本研究結果顯示，觀察組有效率為97.50%，明顯高于對照組的80.00%(P<0.05)，且中醫主癥、次癥評分及咳嗽程度評分均明顯下降，提示加味小青龍湯治療風痰戀肺型UACS的效果確切，能有效改善患者的臨床癥狀。林勁榕等[17]發現，加味小青龍湯治療風痰戀肺型UACS療效顯著，治療兩周后能夠改善患者咳嗽積分、咳嗽VAS評分及中醫證候積分。小青龍湯出自張仲景《傷寒雜病論》，適應證為外寒內飲，方中各藥配伍嚴謹，散中有收，開中有合。方中蜜麻黃辛、微苦，歸肺經、膀胱經，具有發汗解表、宣肺平喘、利水消腫之功；芍藥以根入藥，稱“白芍”，性微寒，味苦，能鎮痛鎮痙、祛瘀通經；桂枝味甜、微辛，皮部味較濃，發汗解肌、溫經通絡、助陽化氣、散寒止痛；半夏歸脾、胃、肺經，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結的功效；細辛味辛性溫，歸心、肺、腎經，可祛風散寒、行水開竅；干姜味辛、性熱，歸脾、胃、腎、心、肺經，能夠溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲；五味子味辛、微苦，有斂肺止咳、滋補澀精、止瀉止汗之效；蒼耳子味苦、甘、辛，性溫，歸肺、肝經，具有散風除濕、通竅等功效；辛夷辛溫，歸肺、胃經，發散風寒、通鼻竅。縱觀全方，蜜麻黃、桂枝共為君藥，散寒解表，祛除外寒；干姜、細辛共為臣藥，助君藥散寒，溫肺化飲；余藥為佐藥，起到斂肺止咳、養血、調和胃氣、祛風通竅的作用。本研究結果顯示，治療后觀察組咳嗽、咽部、鼻部癥狀消失時間均明顯短于對照組(P<0.05)，提示小青龍湯在改善風痰戀肺型UACS患者癥狀中具有明顯優勢，這與上述分析相一致。研究發現，小青龍湯具有溫肺化飲之功，在咳嗽、支氣管炎、鼻后滴流綜合征等疾病治療中均有良好效果[18-23]。用藥期間藥物不良反應監測結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

UACS主要病理機制在于鼻腔分泌物經鼻后孔入咽喉部倒流所致，因西醫臨床無特異性治療方案，導致患者長期咳嗽、病情反復，造成機體免疫紊亂，出現Th1/Th2漂移[24]。T淋巴細胞亞群的表達水平是人體免疫系統的重要組成部分，當分泌的CD3+、CD4+下降及CD8+上升，提示機體免疫應答紊亂，可能存在免疫抑制。本研究發現，觀察組上述指標明顯改善，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP明顯低于對照組(P<0.05)。以上說明，小青龍湯能夠有效降低機體炎癥反應，主要與該方劑調節機體免疫有關[25-27]。

綜上所述，加味小青龍湯治療風痰戀肺型UACS的效果確切，能夠有效改善臨床癥狀及咳嗽程度，調節機體免疫及炎癥因子表達。