研究發現自閉癥與腸道菌群有關蜜蜂可作為藥物平臺開發

自閉癥為一種由腦部發育障礙所導致的疾病， 其特征是情緒、言語和非言語的表達困難及社交互動障礙，會對限制性行為與重復性動作有明顯的興趣。自閉癥的概念在1943年由美國霍普金斯大學精神病學專家坎納首次提出， 其病因在醫學界一直沒有定論。

除了遺傳和環境因素，研究表明腸道菌群也可能對自閉癥發病有所貢獻。2019年， 美國多所高校的研究人員通過將患有自閉癥和對照的兒童供體的腸道菌群移植給無菌小鼠， 發現自閉癥菌群的定植足以誘導標志性的自閉癥行為。該研究成果于2019年5月30日發表。

近日，中國農業大學鄭浩團隊在《自然·通訊》上發表研究論文，表明蜜蜂特異性乳桿菌可將色氨酸轉化為吲哚衍生物， 促進學習和記憶行為，進一步驗證了腸道菌群在腦功能中的潛在作用。

鄭浩本碩畢業于清華大學化工系，日本東京工業大學雙碩士學位。博士就讀于德國馬克斯普朗克陸地微生物所，博士后師從美國德克薩斯大學奧斯汀分校南希·莫蘭院士。現為中國農業大學食品科學與營養工程學院教授，長期致力于以蜜蜂為模式動物的研究工作。

對于此次發表在《自然·通訊》上的文章，他表示，目前糞菌移植等新型微生態治療已進入自閉癥臨床試驗，但其作用機制仍不明確，且存在供體篩選成本高、安全性評價困難和作用效果不穩定等問題。本系列研究發現，蜜蜂與人類自閉癥具有大量同源的致病基因，并且蜜蜂菌群的作用與人類具有相同的靶點，未來可利用蜜蜂作為菌群藥物開發、糞菌移植效果及安全性評價和靶點精準篩選的高通量平臺。

蜜蜂——新型社會性模式動物體系

國內外以蜜蜂為研究對象的科研團隊并不多，美國德克薩斯大學院士南希·莫蘭是該領域的先驅，是全世界微生物共生、進化研究的領軍者。2015年，鄭浩博士在Moran院士團隊下開展博士后研究工作，并接觸到了蜜蜂這種模式動物，奠定了目前的研究方向。

作為新型模式動物，蜜蜂有三點優勢：其一，蜜蜂是一種典型的社會性昆蟲，具有多種多樣的社會分工特點，展示出復雜的認知和社會行為。這些復雜的行為由一個小而復雜的神經網絡調控，蜜蜂的許多行為如視覺、嗅覺和社會行為等都有相對成熟的方法學量化。

其二，蜜蜂具有一個非常簡單且組成特異的腸道微生物群落，僅由5種～10種細菌組成。并且這些菌種均為蜜蜂所特有的微生物，在蜜蜂的生長、營養代謝、激素分泌、免疫調節和致病微生物抵抗等方面具有重要的作用。

其三，蜜蜂的腸道微生物主要是通過調節宿主的內循環代謝，影響蜜蜂大腦的神經功能，繼而調控其行為。

鄭浩說道，蜜蜂的這些特點都與人類極為相似。眾所周知，人類是一種社會性動物，人類的多種精神疾病都與社會性相關。目前用于探究微生物-腸-腦軸的模式動物大多為非社會性動物，研究具有局限性。而蜜蜂可為我們提供一個新型社會性模式動物體系。

多年研究奠基，確定腸道菌可影響宿主社會行為

2017年，鄭浩身處國外，當時其所在的團隊就曾發現蜜蜂腸道菌群可影響蜜蜂對蔗糖溶液的感受能力，但限于對各個核心菌屬在其中起到的作用并不明確。因此自回國以來，鄭浩團隊就致力探究不同腸道細菌對宿主大腦功能的調控模式。

2022年3月，鄭浩團隊通過構建不同腸道單菌定植的蜜蜂，分析不同腸道菌參與的代謝模塊，發現Gilliamella菌與碳水化合物和脂質代謝相關，而兩個乳桿菌菌屬主要調節氨基酸代謝。通過進一步分析這3個菌株定植的蜜蜂的大腦轉錄組，鎖定到神經遞質傳遞功能的變化，通過檢測神經遞質的濃度，驗證了神經功能的變化。最終結果表明，這三種腸道菌屬可影響宿主的認知能力。

此次發表在《自然·通訊》上的文章是基于腸道菌對宿主認知能力的影響，更深入探究腸道菌如何影響宿主更為復雜的行為甚至社會性行為。鄭浩團隊利用代謝組學技術，發現蜜蜂血淋巴代謝物中色氨酸途徑上的關鍵代謝產物受到了腸道菌群的調節。與此同時，在腸道菌密集存在的后腸中的色氨酸代謝物也受到了相應的調節，因此從內循環代謝的角度出發，鎖定了受到影響核心代謝通路-色氨酸代謝。最終與在Microbiology Spectrum中的發現一致，蜜蜂腸道乳桿菌可以將色氨酸代謝為吲哚衍生物，激活宿主的芳香烴受體AhR，從而影響宿主的學習記憶以及社會行為。

鄭浩表示，之前的研究工作主要側重于探索腸道細菌自身的代謝途徑，關注菌群在幫助宿主消化和代謝營養物質中的作用。而此次研究則關注腸道菌群和大腦之間的互相作用， 探究其對宿主行為的影響，并且通過多組學手段和無菌蜜蜂構建技術等，發現腸道菌群對大腦功能的具體作用靶點，這些靶點與人類自閉癥等神經疾病具有很大相似性。

已將蜜蜂開發成新藥篩選平臺

多年研究蜜蜂的經驗讓鄭浩意識到蜜蜂雖然作為一種昆蟲，與人類等高等動物有一定差距，但其在社會性行為、腸道菌群基礎功能等方面表現出諸多相似性，特別在神經疾病等方面存在保守的分子機制，在進化上表現出一致性。與其他模式體系相比，蜜蜂具備飼養成本低、技術成熟、平臺通量大、速度快、成本可控且可引入腸道菌群與藥物互作等優點。

因此他表示，后續將繼續以蜜蜂為模式動物，探究腸道菌群的關鍵功能，找到關鍵的作用靶點，為探究菌群在人類神經疾病中的潛在作用提供支撐。目前團隊已將蜜蜂開發為一個新藥篩選的新平臺，并成立蘇州蜂華生物。

“我們已開展了對于潰瘍性結腸炎和糖尿病等疾病的藥物篩選，效果十分明顯，對現有特效藥有較好的重復性。我們打算建立人類與蜜蜂同源基因的疾病數據庫，擴大疾病范圍，特別是針對神經疾病，篩選有效的藥物成分，后續在多種CRO模式平臺進一步驗證。”587650CC-4F86-439D-AF3D-6888A6559DD7