監管科學助力科學監管

吳穎

生物醫藥產業是上海戰略性新興產業的重要支柱，是上海強化高端產業引領功能和科技創新策源功能的重要抓手。上海已經把生物醫藥產業作為最具創新活力、最具發展前景的產業全方位予以加強扶持，并將生物制品作為優先發展對象，其中，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）治療產品更是作為重中之重加以關注和支持。一項新技術的產生到逐漸造福于廣大民眾，科學的監管對行業的健康發展起到至關重要的作用。2021年6月，復星凱特CAR-T細胞治療產品正式獲得批準。這意味著中國迎來首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品。緊接著，2021年9月，藥明巨諾的首款產品，1類新藥CAR-T產品也被批準上市，用于治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤。兩款細胞治療產品的問世，對于我國新藥研發的意義重大，凝聚了醫藥研發人員的巨大心血，同時也離不開藥審監管人員的全情投入。

據上海藥品審評核查中心（以下簡稱藥審中心）生物藥品部部長王沖介紹，CAR-T細胞治療作為非常前沿且具有臨床價值的產品，我國各級監管機構正在不斷探索和提升對其監管能力，以促進CAR-T細胞治療產品產業化的健康發展。王沖部長是上海交通大學醫學院免疫學博士，熟悉抗體類藥物前期研發成果的臨床轉化、產業化的藥品全生命周期過程。

主動服務，助力高質量規范化發展

CAR-T細胞療法的問世為癌癥治療帶來了新的手段和新的希望。全球范圍內已有多個產品獲批上市。在有大量臨床需求的前提下，質量可控性成為該療法產業化關鍵，即持續穩定生產高質量CAR-T細胞產品。這就涉及制備工藝及流程的規范化、系統化和可度量化，使之符合藥品生產質量管理規范的要求。然而，CAR-T作為細胞治療產品不同于化學藥品和一般生物制品，在產品制備、工藝復雜程度、體內生物學特性及安全性風險、個體化應用等特性均與現有其他藥品存在顯著差異，在監管方面存在諸多挑戰和不確定性。

針對CAR-T細胞治療產品在研發和生產過程中的熱點、難點、堵點，藥審中心生物藥品部調整監管思路，將“主動服務”“靠前服務”作為部門工作重點，并率先開展探索生物制品的全鏈條監管模式。這就意味著，監管的工作不僅僅是在產品上市后，而是提前到了生產過程中，甚至是研發過程中。據王部長介紹，根據國家總局提出的“要形成以審評為主導、檢查檢驗為支撐的技術審評體系”的精神，一方面應結合試點品種的風險特點，了解產品和工藝特點；另一方面結合生物制品的特點，針對風險關注點開展有重點的檢查工作。2021年，為了更好的服務和支持上海CAR-T細胞治療產品，推動細胞治療行業進一步高質量發展，生物藥品部組織同步開展了多項工作，爭取全方位、全鏈條地介入和參與到全過程中。他們以品種為主線，開展了多次企業咨詢接待服務；同時組織監管人員赴CAR-T細胞治療產品企業深入實地調研。王沖部長表示，為了促進創新藥的發展，監管部門往往需要把工作做在前面。雖然生物藥品部團隊人員有限，并且要分為疫苗、抗體和血液制品等幾條線展開工作，但是針對重點企業重點品種，依然配備了專人跟進模式，為企業提供針對性的指導。

除了生產企業以外，生物藥品部也同樣關注上海新型技術研發機構的發展。王沖部長提到，如果藥品監管部門與企業之間缺乏高效暢通的溝通途徑。企業在研發過程中面臨的專業性問題得不到專家及時的指導；對于頻出的新政存在理解偏差或是滯后解讀。這些問題若長此以往得不到解決，將會很大程度遏制國內藥企投入研發的熱情，制約我國醫藥行業的健康發展。為此，藥審中心召開多次研討會和培訓活動，目的是為了讓企業與監管機構保持持續的溝通，將工作中遇到的共性問題提前告知或者進行提示，以有效幫助企業加速發展進程。

據王沖部長介紹，對于CAR-T這一類新型治療產品，往往都極具開創性，帶來新的治愈希望的同時也伴隨著很多未知的可能。這就需要人們在風險和獲益之間尋求平衡點。不能因為解決問題而產生新的問題，這對于監管部門而言，無疑也是一種挑戰。在對此類產品的全生命周期管理中，需要格外地關注安全性、有效性等。盡管產品制備周期短，無菌要求高，但是對其質量的把控絲毫來不得半點懈怠和馬虎。不僅如此，生物藥品部團隊還自我加壓，不斷地思考過程優化的可能性和可行性。在研發、生產、審批、監管等全鏈條人員的共同不懈努力下，上海在細胞治療產品領域的成績有目共睹，體現了上海市在生物制藥領域的創新和領先水平。

與時俱進，探索全生命周期監管模式

藥品從研發到使用的全生命周期是有機的整體，環環相扣不可分割，條塊化監管無法很好地實現全過程監管任務。為此，上海藥審中心與時俱進，學習目前國際上其他國家和地區的優勢方法，結合我國的產業以及監管情況，提出了探索生物藥品全鏈條監管模式。

全鏈條監管即把藥品研發、生產、流通和使用的生命周期各個分段式節點整合在一個鏈條上，通過融合藥審中心內部的各職能條塊，收集貫穿于研發、生產、流通和使用各環節的藥品信息，甚至包括同品種的相關聯信息，從而更準確更全面地把握藥品風險，對藥品形成有效的監管。

探索生物制品生命周期的鏈條式監管模式，是以品種為線條的動態監管模式，與傳統的以研究單位為點的靜態監管模式相比，更利于把握藥品質量風險。以品種為核心，規范指導上市前研發段，重點監管上市后生產段；上市前研發段建立數據庫為上市后生產段監管提供支持，上市后生產段監管是基于風險，是上市前研發段的延續，通過不斷地進行品種回顧，不斷的審查，進而形成動態、持續的監管。

王沖部長介紹，藥審中心在提出探索生物制品生命全周期監管模式后，一直在苦練內功。這對于團隊而言也是一種新的探索，打破了原來的即行模式，轉換成一種全新的模式去參與監管。這種以品種為主線的動態監管模式，基于對單個品種的深入理解，逐步形成對同類品種的理解，甚至對相似品種的理解，從監管的角度講，這種從局部到整體的認識和監管既能很好地把握藥物風險，能夠對品種作出快速評價和管理，尤其是創新藥，又提高了監管效率，進而大大地促進生物醫藥產業的發展。

一專多能，傾力打造復合型監管人才

新型的監管模式、日新月異的行業發展，需要培養一專多能的復合型人才；組建職業化、專業化的檢查員隊伍。王沖部長坦言，積極有序落實各項審評和檢查任務的工作量已是巨大，近年來，由于新冠疫情等原因，藥審中心還需主動跨前、加強對接，全力服務新冠病毒防治藥物項目。為了建立配套的具有操作性的制度體系，藥審中心不遺余力地加大對復合型監管人才的培養。通過外送掛職鍛煉、以老帶新、駐廠等多種方式，多管齊下，幫助一線監管人員迅速地成長。

上海藥審中心組建生物藥品部之初，便明確了組內框架及人員職責，探索實施全生命周期管理的工作模式、工作方法。生物藥品部人員隊伍組成整體上均具備生物制品相關的專業背景，組內成員按藥品全生命周期管理來說應是懂得研發、生產、流通領域相關審查工作經驗的人員，在生物組內既有注冊檢查員、又有生產檢查員、還有GSP檢查員、GCP檢查員，崗位全覆蓋了藥品的全生命周期。

為進一步提升藥品檢查員對新興技術產品的專業檢查能力，生物藥品部組織并完成《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》的編寫、開展新冠疫苗專題培訓、藥品連續生產技術及ADC藥品專題培訓，旨在提升檢查人員對新產品、新技術的審評核查能力和科學監管水平。為了配合疫情防控需要，生物藥品部還加班加點完成了首部技術報告《新型冠狀病毒疫苗技術報告》的印發，扶持上海醫藥企業盡快投產達產，服務保障疫情防控工作大局。

在藥品上市前研發階段以指導為主，到上市后生產階段轉以監管為重。這也迫使和反推監管人員一專多能，橫向豐富專題知識，縱向深化專業技能，全面掌握監管品種的生命周期狀態。

把上海建設成為具有全球影響力的科技創新中心，是一項重大的國家戰略，得到國家和上海市政府的大力支持。為此，每年吸引著全球眾多頂級醫藥研發生產機構以及大批行業領軍人才和企業領袖云集于此。上海藥品審評核查中心立足實際、完善機制；探索優化，提質增效，踐行科學監管理念，推進科學監管工作。為行業的創新高質量發展，為上海早日建成科創中心，藥審中心踔厲奮發、篤行不怠！

封面人物（從左往右）：第一排劉芬、成殷、王沖、李香玉、吳浩、陳超、曹萌，第二排楊敏琦、楊涵、周瓏蕊、孫程潔、韓彬、張聲祥、王詩琳、丁力承EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494