阿立哌唑對部分抗精神病藥物所致高泌乳素血癥療效對比

王飛，車清磊，王蕊，趙靜波

1.昆山市精神衛生中心老年與精神康復科，江蘇昆山 215311；2.黑龍江省東風監獄醫院大內科，黑龍江哈爾濱 150317

抗精神病藥物因對多巴胺通路拮抗而起到治療精神癥狀的作用，但由于藥物對多巴胺受體沒有選擇性，因此當拮抗多巴胺漏斗結節通路時便會出現血清泌乳素水平增高的臨床癥狀。女性因此會出現月經不調、溢乳、增加患乳腺癌的風險[1-2]。男性會使性欲減退、導致陽痿發生。目前研究的主要方向是用抗精神病藥物聯合使用阿立哌唑治療[3-4]，很少有對阿立哌唑在不同抗精神病藥物所致高泌乳素療效對比研究。該研究隨機選取該院2019年5月—2021 年3 月高泌乳素血癥的精神分裂患者93例為研究對象，探索阿立哌唑對不同非典型抗精神病藥物所致高泌乳素血癥療效的差異。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究隨機選取該院93 例高泌乳素血癥的精神分裂癥患者作為研究對象，患者和家屬均已知情、同意。研究符合《赫爾辛基宣言》，并且已通過該院醫學倫理委員會的審核批準。納入標準：①符合國際疾病分類第10 版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準；②接受利培酮、帕利哌酮或氨磺必利中一種抗精神病藥物單藥治療；③維持治療期間，臨床精神癥狀穩定者；④患者年齡在18~69歲；⑤血清泌乳素男性＞19.4 μg/L,女性＞26.53 μg/L。排除標準：①妊娠期、哺乳期婦女；②計劃妊娠者；③有嚴重軀體疾病者，如肝、腎、內分泌、腦部垂體瘤等者；④服用可引起高血清泌乳素藥物等者；⑤患者對阿立哌唑藥物成分過敏者；⑥患者既往發生過惡性綜合征或遲發性運動障礙者。93 例患者中，利培酮組30例，男 14 例，女 16 例；年齡 28~68 歲，平均（46.67±10.96）歲；利培酮平均治療劑量（3.30±0.702）mg。帕利哌酮組 31 例，男 17 例，女 14 例；年齡 21~69 歲，平均（46.19±13.28）歲；帕利哌酮平均治療劑量（7.06±2.265）mg。氨磺必利組32 例，男18 例，女14例；年齡29~64歲，平均（49.00±8.53）歲；氨磺必利平均治療劑量（605.71±171.401）mg。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

高泌乳素血癥的精神分裂癥患者服用利培酮、帕利哌酮、氨磺必利，治療時間不少于6個月。治療前檢測血清泌乳素水平，然后對高泌乳素血癥的精神分裂癥患者分別予阿立哌唑片5 mg 口服治療，阿立哌唑片(國藥準字H20061304，規格：5 mg/片，10 片/盒），所有患者均在原來治療方案不變情況下，即抗精神病藥物的種類和劑量不變，并且患者的病情控制相對穩定，每日早晨一次頓服，在治療后第4、8周再次檢測血清泌乳素水平變化。治療期間患者不能聯合MECT 治療、不合并服用其他抗精神病藥、或心境穩定劑及抗抑郁劑等，因病情需要可以使用苯二氮類藥治療睡眠，或使用普萘洛爾、鹽酸苯海索等藥物對癥治療抗精神病藥物所致的心動過速、急性肌張力障礙等不良反應。于早晨6:30 在患者空腹時經肘部靜脈采約5 mL血液，由南京金域醫學檢驗所檢測泌乳素水平。

1.3 觀察指標

比較3組患者在治療前、治療4周和8周后血清泌乳素水平變化差異。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料采用（）表示；3 組治療前后所得的血清泌乳素數據采用單因素重復測量方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前、治療后第4、8周，利培酮組與帕利哌酮組血清泌乳素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前利培酮組、帕利哌酮組分別與氨磺必利組泌乳素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）,治療后第4、8 周血清泌乳素水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3種抗精神病藥物治療前后血清泌乳素比較[()，ng/mL]Table 1 Comparison of serum prolactin before and after treatment with three antipsychotics [()，ng/mL]

表1 3種抗精神病藥物治療前后血清泌乳素比較[()，ng/mL]Table 1 Comparison of serum prolactin before and after treatment with three antipsychotics [()，ng/mL]

注：與氨磺必利組比較，*P＜0.05

組別氨磺必利組（n=32）帕利哌酮組（n=31）利培酮組（n=30）8周后88.06±39.25（37.00±43.39）*（28.96±35.75）*0周（基線）91.34±38.54 77.63±66.22 65.26±42.42 4周后89.14±4.70（40.41±49.92）*（28.75±24.56）*

3 討論

所有抗精神病藥物都能引起血清泌乳素的明顯變化，但部分抗精神病藥物在標準劑量內不會使血清泌乳素高出正常范圍。有研究認為，抗精神病藥物的種類、療程和劑量等與引起高泌乳素的強度存在密切關系[5]。同時5-羥色胺(5-HT)系統對催乳素釋放亦有刺激作用[6]。目前通常采用減藥、換藥策略，或是聯合溴隱亭、性激素等治療來處理高泌乳素血癥[7-8]。還有研究顯示，使用中藥、二甲雙胍也可以改善抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥[9-10]。由于這些治療方法可能會使患者病情加重[11]，或是影響患者的治療依從性，均存在一定的不足之處。

因抗精神病藥物的作用機制不同，其所導致泌乳素水平異常也存在差異[12]。由于利培酮、帕利哌酮、氨磺必利對多巴胺D2受體拮抗作用較強，更容易引起血清泌乳素水平的增高。而阿立哌唑是D2、5-HT1A受體部分激動劑和5-HT2A受體的拮抗劑，是一種多巴胺遞質的穩定劑，可平衡DA 和5-HT 的功能，臨床發現，阿立哌唑通常降低血清泌乳素水平。藥源性泌乳素水平升高因素，不僅和D2受體解離速度緩慢有關，也和藥物透過血腦屏障的能力較差有關。此外垂體D2受體占有率高于紋狀體也是藥源性泌乳素升高的重要因素[13]。有研究認為泌乳素水平的降低程度與阿立哌唑治療劑量無關[14]。聯合使用阿立哌唑治療，無論是低劑量、還是高劑量，都可以明顯降低由抗精神病藥物所致的泌乳素水平[15]。也有相關研究認為小劑量阿立哌唑（3~6 mg/d）治療抗精神病藥物所致的泌乳素水平增高更為有效。因聯合小劑量阿立哌唑可以有效降低不良反應風險，臨床上大多選擇低劑量的阿立哌唑(5~10 mg/d)輔助治療高泌乳素血癥[16]。因使用抗精神病藥物導致高血清泌乳素血癥的精神分裂癥患者，在聯合使用小劑量阿立哌唑治療高血清泌乳素同時，精神癥狀也得到改善[17]，并且患者不良反應的發生率總體相當，并未發現因使用阿立哌唑而明顯增加不良反應的現象。結合以往臨床經驗，該研究選擇使用阿立哌唑5 mg/d 治療3 組抗精神病藥物導致的高泌乳素血癥患者。

該研究發現，阿立哌唑治療后，利培酮組患者血清泌乳素在4 周降至（28.75±24.56）ng/mL、8 周降至（28.96±35.75）ng/mL；帕利哌酮組患者血清泌乳素在4 周降至（40.41±49.92）ng/mL、8 周降至（37.00±43.39）ng/mL；患者泌乳素水平均有明顯降低。這與孟美玲等[15]的Meta分析結論相一致。王秀芳等[18]的研究顯示：干預前患者血清泌乳素（2 302.78±1 302.51）mIU/L，予阿立哌唑治療后6 周后血清泌乳素（1 370.73±1 054.560）mIU/L，結果也顯示阿立哌唑可以降低泌乳素水平。但該研究顯示氨磺必利組患者在使用阿立哌唑后雖然泌乳素水平有所降低，4 周降至（89.14±4.70）ng/mL，8 周降至（88.06±39.25）ng/mL，但是降低幅度明顯差于利培酮、帕利哌酮組。所以阿立哌唑對利培酮、帕利哌酮所致高泌乳素血癥的療效明顯優于氨磺必利組（P＜0.05）；利培酮組與帕利哌酮組的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。氨磺必利升高的血清泌乳素種類可能與利培酮、帕利哌酮不同，所以阿立哌唑在治療3種藥物所致高泌乳素血癥時療效便存在差異；也可能與泌乳素的分泌受到多種神經遞質的調節有關[19]，具體因素需進一步研究。由于該研究樣本量較少，追蹤時間較短，可能結果存在偏頗之處，需要進一步驗證。

綜上所述，為進一步了解不同抗精神病藥物對泌乳素的影響，應在抗精神病藥物治療前檢測泌乳素水平，治療過程中定期監測泌乳素變化水平。由于氨磺必利導致的高泌乳素血癥在臨床上治療效果相對利培酮、帕利哌酮所致高泌乳素血癥效果差，應該盡量避免在年輕女性、有泌乳素依賴性腫瘤患者中的使用。根據患者病情特點合理選擇藥物使用。