產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染患者使用抗菌藥物的藥物評價

楊雪婷，張惠鋒

（云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院 藥學部，云南 昆明 650032）

腸桿菌科細菌是臨床細菌感染性疾病中最重要的致病菌，腸桿菌科細菌最重要的耐藥機制是產生由染色體或質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs），產ESBLs 腸桿菌科細菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見[1]。目前，各個國家和地區產ESBLs細菌在臨床標本中的分離率有增加的趨勢[2-4]，目前相關指南[5]對需要治療ESBLs 細菌感染治療進行分層評估及分層選用抗菌藥物治療。本文采用藥物利用評價（drug utilization review，DUR）和藥物利用評估（Drug Use Evaluation，DUE）法，對產ESBLs 腸桿細菌感染患者的抗菌藥物進行綜合分析，為云南省第一人民醫院ESBLs 腸桿細菌感染患者合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料搜集

查閱在2021 年1 月至2021 年6 月病例，且根據臨床癥狀、體征、實驗室指標、影像學檢查、感染部位、微生物藥敏結果篩選出主要考慮或者已明確為ESBLs 感染的患者135 份。

1.2 DUE 標準制定

以《中國產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》（2014 年版）[5]為基礎，參考衛生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 年版）[6]以及參考國內外相關文獻，結合云南省第一人民醫院的實際情況建立DUE 標準，從抗菌藥物選用、給藥方案及臨床治療結果3 個方面進行綜合性評價，見表1。

2 結果

2.1 患者的基本情況

135 名ESBLs 腸桿科細菌感染患者中，男69 例，女66 例，平均年齡（51.30±21.84）歲；平均住院天數（22.55±18.54）d；患者平均使用抗菌藥物2 種。

2.2 DUI 和DUE 的結果

2.2.1 DUI 結果135 例患者共使用16 種抗菌藥物。其中，4 種抗菌藥物（73.68%）DUI ＞ 1，5 種抗菌藥物（73.68%）DUI=1，7 種抗菌藥物（26.32%）DUI ＜ 1。DUI 居前3 位的抗菌藥物為頭孢甲肟、頭孢曲松、美羅培南。DDDs 居前5 位的藥物分別為頭孢甲肟、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、左氧氟沙星和頭孢曲松，結果見表1。

表1 藥物DUI 結果Tab.1 DUI of the drugs

2.2.2 DUE 結果顯示符合標準率較低的分別為有產ESBLs 的危險因素且為輕中度感染正確選用抗菌藥物（28.87%）及降階梯正確選用抗菌藥物（30.00%），經驗治療與目標治療不一致，治療無效改用正確的抗菌藥物（47.06%），見表2。

表2 DUE 標準應用結果（n）Tab.2 Results of DUE standard application（n）

3 討論

DDDs 值較高的抗菌藥物類型為三代頭孢菌素、碳青霉烯類、加酶復合制劑，見表1。ESBLs危險因素及感染嚴重程度的評估發現，輕中度感染選用抗菌藥物正確率較低（28.87%），且存在ESBLs 危險因素感染為82.13%（選用非三代頭孢菌素治療），說明三代頭孢菌素使用的頻次及強度較大。廣泛而超量使用三代頭孢菌素不僅是G-菌產生多重耐藥菌的一項獨立危險因素，而且易誘導產生ESBLs 菌株等耐藥菌株出現及擴散[6]。另外，有產ESBLs 的危險因素，且為輕中度感染率降階梯選用抗菌藥物正確率仍低（30%）。調查發現，降階梯仍然選用三代頭孢及喹諾酮類較多，這樣可能造成病情反復，直接升級使用碳青霉烯類抗菌藥物的情況。

經驗性治療和目標性統一是在正確“評估病原體”和“評估耐藥性”的基礎上，得到治療好轉的結果，并可以節約用藥成本及減少細菌耐藥發生。調查結果顯示：（1）目標治療的正確率（67.41%）比經驗性治療的正確率（46.67%）較高，這與報道研究的結果相一致[7]；（2）經驗治療與藥敏結果不一致，但臨床結果好轉繼續原方案治療的正確率較高（81.81%），例如無危險因素尿路感染，藥敏結果顯示喹諾酮耐藥，繼續應用左氧氟沙星治療后感染控制。研究表明左氧氟沙星在尿中濃度高于其在血中濃度的60～90 倍[8]，故即使藥敏顯示耐藥，在某些情況下仍能達到治療目的。在泛耐藥或全耐藥的重癥感染的情況下，加大碳青霉烯的劑量、延長輸注時間或聯合其他類抗菌藥物，達到治療結果；（3）經驗治療與藥敏結果不一致，治療無效后改用抗菌藥物的正確率（47.06%）較低，調查發現多數醫師并無根據ESBLs 危險因素、感染嚴重程度及藥敏結果選用抗菌藥物，大多直接升級為碳青霉烯類，這樣造成碳青霉素使用壓力較大，更易篩選出耐碳青霉烯類腸桿菌細菌，而合理使用抗菌藥物是減少耐碳青霉烯類腸桿菌細菌因素之一[9-10]。

根據表1 可知，三代頭孢菌素的頭孢甲肟和頭孢曲松DUI 較大，其中頭孢甲肟DUI 為2.0，限定日劑量為2.0 g，調查發現臨床常用量為2.0 g ivgtt q12 h；頭孢曲松DUI 為1.32，限定日劑量為2.0 g，臨床常用量為2.0 g ivgtt q12 h，提示頭孢甲肟及頭孢曲松存在超用量使用問題；美羅培南、阿米卡星、環丙沙星及哌拉西林他唑巴坦的劑量偏低，足量或超量的抗菌藥物是減少突變選擇窗給藥策略之一[11]。另外，喹諾酮類具有良好的抗生素后效應，一日一次給藥方案效果較好[12]。據調查，左氧氟沙星仍存在一天2 次的用法。云南省第一人民醫院阿米卡星的常用量為0.4 g ivgtt qd，可能為阿米卡星宜作為產ESBLs 重癥感染患者治療的聯合用藥[5]。有研究報道對于重癥感染，選用高劑量（25 mg/kg）的阿米卡星可獲得更高的療效[13]。

抗菌藥物使用評價分析：（1）相互作用：碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸存在相互作用，可使丙戊酸血藥濃度降低，導致驚厥或癲癇發生。云南省第一人民醫院1 例腦部外傷引起癲癇合并肺炎的患者，給予美羅培南和丙戊酸，患者間斷抽搐后將美羅培南換為頭孢哌酮舒巴坦后癥狀控制。另外云南省第一人民醫院存在3 例頭孢曲松與葡萄糖酸鈣的聯合應用。頭孢曲松與含鈣的物質很容易生成不溶性沉淀物-頭孢曲松鈣[14,15]。不溶性微?？勺枞氀埽€可在組織中沉淀并形成肉芽腫，甚至可引起死亡。查閱3 例病例中，并無出現二者相互作用引起的不良后果，但仍需引起關注。（2）聯合用藥：聯合用藥及避免相互作用正確率較高，大多數產ESBLs 細菌感染的治療僅需單藥治療，僅少數嚴重感染或合并非發酵菌感染危險的患者β-內酰胺類藥下聯合喹諾酮或氨基糖苷類。據調查，兒科在無上述條件情況下，常應用2 個β-內酰胺類藥物聯合治療，這可能與醫師考慮患兒選藥安全性而造成不正確的用藥習慣可能有關。（3）不良反應：查閱病例中僅2 例頭孢西丁應用過程出現皮疹不良反應，進行停藥等處置，并給予不良反應監測網上報，其余病例未在病程記錄中描述。但不排外醫師并未在病程中記錄或上報情況。

根據治療效果的判斷標準，治療產ESBLs 腸桿菌科感染的治愈率稍低為54%。是否和抗菌藥物的選擇、患者的并發癥、混合感染、年齡及患者的病理生理狀況有關，需要進一步證實。

DUR 的研究定性及定量的評估產ESBLs 腸桿菌科感染用藥特點及規律，而DUE 則評估ESBLs腸桿菌科感染用藥的合理性及有效性。二者聯合綜合評估了產ESBLs 腸桿菌科感染用藥情況。優化分層抗菌藥物治療，將極大地規范產ESBLs 感染患者的臨床用藥模式和完善其用藥監控評價，對促進其合理用藥具有重要意義。