基于關(guān)聯(lián)規(guī)則及因子分析中藥治療便秘型腸易激綜合征的用藥規(guī)律*

胡燕芳 安明偉 唐 勇 付文強(qiáng) 易思彬 周 瓊 溫依琪

便秘型腸易激綜合征(IBS-C)主要表現(xiàn)為排出塊狀便或便質(zhì)過硬，同時(shí)伴有排便費(fèi)力、排便不盡感或肛門直腸阻塞或梗阻感，常需輔助通便[1]。目前，中醫(yī)將IBS-C歸于“便秘”范疇,在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“腹脹后不利”“痛而閉不通”等描述。目前, 西醫(yī)對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，常認(rèn)為其發(fā)病與動(dòng)力紊亂、腦腸軸的改變、炎癥和免疫紊亂等因素相關(guān)，治療以緩解癥狀為主。中醫(yī)在治療IBS-C時(shí)可明顯改善及緩解其癥狀，還能降低復(fù)發(fā)率和提高安全性。通過對(duì)臨床運(yùn)用中藥治療IBS-C有效文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析，采用因子分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法,得到處方中各藥物的使用頻次、處方及藥物應(yīng)用規(guī)律。為中藥治療IBS-C提供參考及借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)建庫至2020年12月的文獻(xiàn)，選擇的主題詞/關(guān)鍵詞/篇名為“IBS-C” AND“中藥”O(jiān)R “中醫(yī)”O(jiān)R“中醫(yī)藥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，臨床隊(duì)列研究；研究對(duì)象符合IBS-C的西醫(yī)診斷；干預(yù)措施以單獨(dú)使用中藥為治療方案；研究結(jié)果為中藥有效治療IBS-C。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷不明確或無診斷標(biāo)準(zhǔn)；無具體中藥處方；綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、蒙醫(yī)及藏醫(yī)治療的文獻(xiàn)；處方用藥一樣。

1.4 數(shù)據(jù)錄入?yún)⒄铡吨腥A人民共和國藥典·一部》[2]將所有的方藥進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范處理。比如“炒白術(shù)”和“生白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”。錄入信息包括文獻(xiàn)的名字，所用中藥的規(guī)范名稱。文獻(xiàn)檢索及錄入由2名研究者進(jìn)行，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析采用Excel 2019表格分析藥物的頻次、四氣五味及歸經(jīng)；SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行組方規(guī)律分析、SPSS Statistics 26.0進(jìn)行藥物的因子分析和聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索本研究共篩選出111 篇文獻(xiàn)，共含中藥125味，所納入的文獻(xiàn)最早出自1998 年，將文獻(xiàn)中的方劑錄入Excel 2019 中建立IBS-C文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

2.2 用藥頻次分析治療IBS-C的中藥用白芍、白術(shù)、柴胡的頻次最多。見表1。

表1 藥物頻次分析(≥20次)

2.3 四氣五味與歸經(jīng)分析

2.3.1 四氣五味分析中藥治療IBS-C的藥物四氣分類，以溫性最多，五味以苦味最多，其次為辛、甘。見圖1、圖2。

圖1 藥物四氣分析

圖2 藥物五味分析

2.3.2 藥物歸經(jīng)分析藥物歸經(jīng)分析可知，藥物主歸脾、胃、肺、肝、大腸經(jīng)。見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)分析

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析通過SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori 算法對(duì)治療IBS-C的高頻藥物(頻數(shù)≥20次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出：支持度最高的藥物組合為白芍-甘草，支持度大于15%的藥物組合涉及到的藥物有白芍、甘草、白術(shù)、柴胡、枳殼、檳榔、烏藥、陳皮、當(dāng)歸、茯苓、黃芪、黨參、枳實(shí)、厚樸、炙甘草。見表2。網(wǎng)絡(luò)展示圖。見圖4。

表2 IBS-C藥物組合

圖4 IBS-C網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 因子分析通過對(duì)使用頻數(shù)≥20次的高頻藥物進(jìn)行主成分分析，得到碎石圖見圖5。高頻數(shù)據(jù)由大到小18個(gè)藥物為主要因子，提取了8個(gè)公因子，公因子分布情況見圖6。通過Kaiser 正態(tài)化最大方差法進(jìn)一步分析，從而確定各因子代表藥物。見表3。

表3 因子分析中公因子的藥物組成及載荷系數(shù)

注：橫坐標(biāo)軸序號(hào)1～18與表1中藥物頻數(shù)高低排序一致。

圖6 高頻藥物旋轉(zhuǎn)載荷圖

2.6 藥物聚類分析應(yīng)用SPSS Statistics 26.0 軟件中的系統(tǒng)聚類算法對(duì)治療IBS-C的高頻中藥(頻次≥20次)藥物進(jìn)行聚類分析，納入18 味中藥，繪制樹狀圖，見圖7。根據(jù)樹狀圖聚類方分為4類用藥聚類組合。見表4。

圖7 高頻聚類分析譜系圖

表4 IBS-C聚類分析樹狀圖藥組提取

3 討論

IBS-C的主要癥狀為大便性狀改變并伴有排便不適感，發(fā)病根本在于大腸傳導(dǎo)失司，其發(fā)病與脾的運(yùn)化、胃的通降、肺的肅降、肝的疏泄條達(dá)等功能失調(diào)相關(guān)。

3.1 高頻藥物分析頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，用藥頻次在20次以上的中藥有18味，可將其分為5類，其中益氣健脾藥有白術(shù)、甘草、茯苓、黨參、黃芪；潤腸通便藥有大黃、火麻仁、杏仁、當(dāng)歸、白芍；理氣藥有枳實(shí)、枳殼、陳皮、檳榔、木香、烏藥、厚樸；行氣止痛藥有甘草、白芍、木香、烏藥；疏肝解郁藥有柴胡。臨床上認(rèn)為IBS-C的病機(jī)是肝氣郁結(jié)，疏泄失司,肝病及脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn),大腸傳導(dǎo)功能失調(diào)，糟粕內(nèi)停[3]。故臨床治以疏肝行氣、健脾導(dǎo)滯、潤腸通便為主。

3.2 四氣五味歸經(jīng)分析通過藥性分析可知，以溫性藥為最。溫性中藥有溫中散寒、溫經(jīng)通脈之功，溫?zé)崴幠軌蛱岣咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的興奮性, 促進(jìn)呼吸、代謝、循環(huán)系統(tǒng)的活動(dòng)[4]。故治療IBS-C使用溫性藥物，可促進(jìn)糞便排泄及止腹痛。五味以苦、辛、甘為要。味苦能瀉，通泄腸道以瀉下通便；味辛“能行”，可行氣；味甘能補(bǔ)、能緩，可緩急止痛、健脾。綜合分析可知，IBS-C臨床用藥以通下、行氣、健脾為主，與六腑以通為用及便秘的治療以通下為原則相一致。根據(jù)所統(tǒng)計(jì)歸經(jīng)分布情況可知，脾經(jīng)頻數(shù)最高，其次為胃經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)。脾主運(yùn)化，胃主腐熟水谷，脾氣上升，胃氣下降，脾胃健運(yùn)，升降協(xié)調(diào)，則食物殘?jiān)螺敶竽c，糞便有節(jié)度地排出。根據(jù)五行相克關(guān)系可知，肝脾功能相互影響，若肝氣郁滯，則肝氣上乘犯脾，脾失健運(yùn)，大腸傳導(dǎo)功能失司，“通”“降”失常；當(dāng)氣機(jī)宣暢不利或有失疏泄，脾氣虛弱運(yùn)化無權(quán)，糟粕無力下行滯留腸道[5]。IBS-C病位在大腸，肺與大腸臟腑相表里，肺的功能主要體現(xiàn)在治理和調(diào)節(jié)大腸的氣機(jī)與大腸津液的輸布、運(yùn)行和排泄2個(gè)方面，當(dāng)肺失肅降, 則氣機(jī)不暢, 大腸傳導(dǎo)失司, 而致大便秘結(jié)[6]。綜合分析可見，IBS-C病位雖在大腸，但治療多從脾、胃、肺、肝經(jīng)入手。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則及高頻藥物因子分析關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到的核心用藥組合有24對(duì)，其中置信度及支持度最高的為白芍-甘草，同時(shí)白芍也是使用頻次最高的中藥，白芍性苦、酸，具有柔肝止痛、通便的功效，現(xiàn)代藥理研究表明，白芍主要成分可作用于腸道，使大腸黏液分泌增多，促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)而起到瀉下的作用[7]。甘草性甘，可調(diào)和諸藥、緩急止痛。“芍藥-甘草”酸甘合用，可緩急止痛及運(yùn)脾益陰潤下降泄以通便[8]，故可治療便秘、腹痛等疾。其次為白芍-白術(shù)、柴胡，白芍可柔肝止痛、通便，芍藥與大黃一樣有通腑下泄的特性[9]。白術(shù)有健脾益氣、燥濕利水的功效，現(xiàn)代藥理研究表明白術(shù)可興奮胃腸M受體和乙酰膽堿受體[7]，常用于治療便秘。柴胡功效為疏肝解郁，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“愈大腸停積”“去腸胃中結(jié)氣，飲食積聚……推陳出新”，可興奮平滑肌。三藥合用，可疏肝健脾，肝脾健運(yùn)，則有助于糟粕排泄，為臨床上治療IBS-C的常用藥對(duì)。因子分析中公因子有8類， 其中F1為行氣導(dǎo)滯藥、理氣健脾藥，F(xiàn)2為潤腸通便藥、疏肝健脾藥，F(xiàn)3為補(bǔ)氣健脾藥，F(xiàn)4為破氣導(dǎo)滯藥，F(xiàn)5為潤腸通便藥、行氣止痛藥，F(xiàn)6為健脾利水藥，F(xiàn)7為通便藥，F(xiàn)8為行氣藥，可見治療IBS-C重在疏肝行氣、健脾導(dǎo)滯、潤腸通便。

3.4 聚類分析聚類分析得到的方子有4類，類1含有檳榔、烏藥、木香、枳實(shí)、大黃，為六磨湯的主要藥物。六磨湯可增加胃腸蠕動(dòng), 具有解痙、鎮(zhèn)靜作用[10]，還可調(diào)節(jié)SP、NPY、5-HT、SS等腦腸肽分泌，從而改善患者腦腸肽分泌，明顯緩解便秘、腹痛癥狀[11]。類2含有火麻仁、杏仁，是麻子仁丸中的常用藥對(duì)。《藥品化義》云麻仁善潤腸以通便。肺與大腸相表里，腸道積熱，腑氣不通，降肺氣則助通腸腑[12]，故常與杏仁相配伍，《本草求真》云杏仁:“苦則下氣，潤則通秘，溫則宣滯行痰”，故火麻仁與杏仁為治療便秘“潤下法”的經(jīng)典配伍。類3含有白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、黨參、陳皮、黃芪、陳皮，為補(bǔ)中益氣湯的主要藥物。補(bǔ)中益氣湯不僅可以調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、平滑肌收縮及電解質(zhì)、水等物質(zhì)代謝[13]，還可促進(jìn)腸胃功能恢復(fù)[14]。類4含有白芍、柴胡、甘草、枳殼、厚樸，為四逆散的主要藥物。四逆散可明顯增強(qiáng)胃排空和小腸推進(jìn)功能[15]。同時(shí)，有助于促進(jìn)胃壁平滑肌收縮，緩解胃腸道功能障礙，升高胃泌素、胃動(dòng)素的表達(dá)，以改善便秘等癥狀[16]。

綜上，基于高頻藥物、四氣五味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、因子及聚類分析2020年前中醫(yī)藥治療IBS-C的文獻(xiàn)，初步探討出，中醫(yī)治療IBS-C從脾、胃、肺、肝入手，常以疏肝行氣、健脾導(dǎo)滯、潤腸通便為法，從而使脾胃健運(yùn)、氣機(jī)升降運(yùn)動(dòng)有序以恢復(fù)大腸傳導(dǎo)功能，臨證常選用白芍、白術(shù)、柴胡、甘草、枳實(shí)等中藥，以六磨湯、補(bǔ)中益氣湯、四逆散等為基礎(chǔ)方治療IBS-C。