白虎加人參湯治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析*

賀迎春 王 蕊 石婭萍 胡恒昶△

白虎加人參湯源自《傷寒雜病論》：“若渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之”。其由石膏、知母、甘草、粳米、人參5味藥組成，具有清熱、益氣、生津之效，主治氣分熱盛、氣津兩傷證[1]，為用于治療傷寒陽明經證，溫病或暑病等病證之基礎方。隨著臨床研究的深入，白虎加人參湯的運用越來越廣泛。金代李東垣先生于《脾胃論》中指出：“膈消者，以白虎加人參湯主之”?，F代研究發現，白虎加人參湯可有效緩解2型糖尿病臨床癥狀，降低血糖。廖思等[2]研究顯示，白虎加人參湯可顯著改善2型糖尿病患者多飲多食、易饑、乏力等癥狀，可降低血糖，與對照組相比差異具有統計學意義。沈芝琴等[3]研究亦發現白虎加人參湯治療2型糖尿病效果顯著，可促進患者血糖指標改善。相關臨床研究對白虎加人參湯的推廣應用具有重要作用，然而，仍有部分問題未得到闡述：如療程、糖尿病的證型等是否會影響治療效果？是否存在發表偏倚、小樣本效應等因素夸大白虎加人參湯的干預效果？治療的安全性如何？上述問題仍亟需解決。

本研究中，采用Meta分析方法，對現有的白虎加人參湯治療2型糖尿病的臨床隨機對照試驗進行合并研究。本研究將討論以下問題：①白虎加人參湯治療2型糖尿病的療效及安全性；②白虎加人參湯治療2型糖尿病是否受到療程 (長療程、短療程)、糖尿病證型 (火熱熾盛、氣陰兩虛) 的影響；③是否存在發表偏倚。

1 資料與方法

1.1 檢索方法通過檢索中國知網、萬方、維普、CBM、PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library 8個電子數據庫以獲取相關研究。文獻語言限制為中文和英文。文獻發表時間限定為2000年1月—2020年12月。檢索英文數據庫與CBM數據庫時，采用主題詞+自由詞的檢索方法。檢索詞如下：白虎加人參湯、白虎人參湯、糖尿病、消渴。Diabetes Mellitus [MeSH]，Diabetes，Glycuresis，DM；Baihu plus ginseng soup，Baihu and renshen decoction，Baihu and renshen tang，Baihu jia renshen decoction，Baihu jia renshen tang，Baihu renshen decoction，Baihu renshen tang。同時，手工查詢會議文獻、書籍等，以獲取相關文獻。

1.2 納入標準①研究對象：2型糖尿病患者。②干預措施：白虎加人參湯。③對照組：安慰劑、空白對照、西藥 (如二甲雙胍)。④結局指標：主要結局指標：有效率、空腹血糖；次要結局指標：糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖。⑤研究類型：隨機對照試驗。⑥語言：中文和英文。

1.3 排除標準①動物實驗、體外研究；②干預措施為白虎加人參湯加減，其方藥組成與白虎加人參湯不同；③研究類型為橫斷面研究、自身對照研究等；④預實驗；⑤綜述；⑥數據不全或無全文。

1.4 文獻篩選和數據提取根據上述檢索方法及檢索詞，一名研究員檢索文獻，并將所有文獻導入至Endnote軟件。2名研究員根據納入和排除標準，獨立閱讀文獻的標題和摘要，以篩選合格文獻。若通過標題和摘要，不能判斷該文獻是否合格，則下載全文。如果2個研究員在篩選過程中具有爭議，則將與第3名研究員討論。2名研究員獨立地從合格文獻中提取以下數據：①作者及年份：第一作者的姓、發表年份；②研究對象：病程、診斷標準；③試驗組干預措施：劑量和療程；④對照組干預措施；⑤結局指標：有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c。如果2名研究員在提取數據過程中存有異議，則與第3名研究員討論。同時，當相關數據未在文獻中寫出或僅以圖表形式展示時，筆者向文獻作者尋求相關數據。若沒有獲得相關信息，則進行定性描述。

1.5 偏倚風險評估采用Cochrane系統評價中隨機對照試驗偏倚風險評估工具評價納入文獻的偏倚風險。評價內容包括隨機序列產生、分配方案隱藏、實施盲法、結果測量盲法、選擇性報告、數據完整性和其他偏倚7個方面。

1.6 統計分析

1.6.1 效應量評估對于連續性變量，采用標準化均數差(SMD) 來衡量合并結果。對于二分類變量，采用風險比 (RR) 來衡量合并結果?？尚艆^間設定為95%，P<0.05則認為具有統計學意義。若研究間異質性較小 (α>0.1且I2<50%)，采用固定效應模型分析。若研究間異質性較大 (α<0.1或I2>50%)，采用隨機效應模型分析。

1.6.2 異質性分析采用卡方檢驗評估研究間的異質性，檢驗水準設定為α=0.1。采用I2值定量評估研究間的異質性。當α>0.1且I2<50%時，研究間異質性可忽略。當α<0.1或I2>50%時，研究間的異質性較大，不可忽略。

1.6.3 亞組分析對主要結局指標進行亞組分析，以研究是否存在某些因素可以影響干預效應。亞組分組因素：療程 (短療程<8周；長療程≥8 周)、證型 (火熱熾盛、氣陰兩虛)。

1.6.4 敏感性分析采用逐個排除法對主要結局指標進行敏感性分析，以評估Meta分析結果的穩健性。

1.6.5 發表偏倚檢測若結局指標所納入的文獻大于9篇，則采用漏斗圖檢測潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻納入本研究中，共檢索出460篇文獻。剔除重復文獻后，剩余230篇。通過閱讀標題和摘要，剔除210篇文獻，原因如下：①動物實驗、體外研究；②非2型糖尿病和白虎加人參湯；③綜述與其他。通過閱讀全文，剔除7篇，原因如下：①非白虎加人參湯；②理論探討與醫案；③無對照組。最終納入13篇合格文獻。文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本信息本研究中，共納入13篇文獻，樣本量為1061例。2型糖尿病診斷標準主要采用《內科學》[4]中世界衛生組織 (WHO) 1999年診斷標準以及《中國2型糖尿病防治指南》[5]。2型糖尿病病程最短為5個月，最長為15年。試驗組主要采用白虎加人參湯聯合西藥進行治療，如聯合二甲雙胍。療程最短為20 d，最長為24周。結局指標為有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖以及HbA1c。見表1。

表1 納入文獻基本信息

續表1 納入文獻基本信息

2.3 文獻偏倚風險評估在納入的13篇文獻中，10篇詳細描述了隨機分配方法，主要為隨機數字表法。沒有文獻提到分配方案隱藏、實施盲法以及結果測量盲法。所有研究均報告了所納入病例的試驗數據。所有文獻均未說明臨床試驗注冊方案，難以判斷其選擇性報告情況。所有文獻均說明試驗組與對照組基線一致，具有可比性。見圖2、圖3。

圖2 文獻偏倚風險評估圖

圖3 文獻偏倚風險評估圖

2.4 合并效應量分析

2.4.1 有效率該結局指標共納入10篇文獻。研究結果顯示，白虎加人參湯治療2型糖尿病的有效率高于對照組，差異具有統計學意義。見圖4。

圖4 有效率合并分析結果

2.4.2 空腹血糖10篇文獻研究白虎加人參湯對空腹血糖的影響。研究結果表明，白虎加人參湯可有效降低空腹血糖，與對照組相比，差異具有統計學意義。見圖5。

圖5 空腹血糖合并分析結果

2.4.3 餐后2 h血糖該結局指標共納入9篇文獻。研究結果表明，白虎加人參湯可顯著降低餐后2 h血糖，與對照組相比，差異具有統計學意義。見圖6。

圖6 餐后2 h血糖合并分析結果

2.4.4 HbA1c6篇文獻研究白虎加人參湯對HbA1c的影響。研究結果表明，白虎加人參湯可降低HbA1c水平，與對照組相比，差異具有統計學意義。見圖7。

圖7 HbA1c合并分析結果

2.5 亞組分析對主要結局指標 (有效率與空腹血糖) 進行亞組分析，分組因素為療程與證型。療程為：短療程 (<8周)、長療程 (≥8周)。證型為：火熱熾盛、氣陰兩虛 (其中有2篇文獻未提及證型，故未進行亞組分析)。

2.5.1 有效率亞組分析在療程方面，短療程的有效率RR值為1.18 [1.09, 1.28]，長療程的有效率RR值為1.28 [1.14, 1.45]，兩者差異有統計學意義，P=0.25。以上結果顯示短療程與長療程有效率差異無統計學意義。在證型方面，白虎加人參湯治療火熱熾盛型與氣陰兩虛型糖尿病時有效率差異無統計學意義，P=0.29。見表2。

表2 有效率亞組分析結果

2.5.2 空腹血糖亞組分析在療程方面，短療程的降糖作用SMD值為-1.38[-2.42,-0.34]，長療程的降糖作用SMD值為-1.34 [-1.93,-0.75]，兩者差異P=0.94。以上結果顯示短療程與長療程的降糖作用差異無統計學意義。在證型方面，白虎加人參湯對氣陰兩虛型糖尿病的降糖效果優于火熱熾盛型，前者SMD值為-1.98[-2.85,-1.11]，后者SMD值為-0.91[-1.30,-0.52]，P=0.03，差異具有顯著統計學意義。見表3。

表3 空腹血糖亞組分析結果

2.6 發表偏倚

2.6.1 有效率該結局指標共納入10篇文獻，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖8。

圖8 有效率漏斗圖

2.6.2 空腹血糖該結局指標共納入10篇文獻，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖9。對于HbA1c與餐后2 h血糖，未進行漏斗圖分析。根據Cochrane Handbook方法學建議，納入研究少于10篇的情況下，不適宜做漏斗圖分析。

圖9 空腹血糖漏斗圖

2.7 敏感性分析對主要結局指標(有效率與空腹血糖) 進行敏感性分析。分析結果顯示，當逐個排除納入的研究后，有效率與空腹血糖的合并結果均未發生明顯變化，提示Meta分析結果具有較好的穩定性。

3 討論

本研究主要探討白虎加人參湯治療2型糖尿病的有效性和安全性。研究結果表明，白虎加人參湯可有效改善2型糖尿病臨床癥狀，可降低空腹血糖、餐后 2 h 血糖以及HbA1c。敏感性分析顯示，當逐個剔除文獻后，上述研究結果并未發生明顯改變，提示Meta分析結果具有較強的穩定性和可靠性。

糖尿病屬于中醫學中“消渴”范疇，其病機主要為陰津虧損，燥熱偏盛，陰虛為本，燥熱為標[17]。一般初起以燥熱為主，后期燥熱耗傷氣陰，以氣陰兩虛為主。臨床研究表明[9,10]，白虎加人參湯對火熱熾盛與氣陰兩虛型糖尿病均具有降糖作用，但對于何種證型的降糖效果更好，并未闡明。本Meta分析顯示，白虎加人參湯可降低2型糖尿病患者血糖水平，且對氣陰兩虛型糖尿病的降糖作用優于火熱熾盛型，差異具有統計學意義?；谥嗅t理論角度，白虎加人參湯中，石膏知母相須為用，清熱生津止渴之力尤強，甘草與粳米益胃生津，人參扶助正氣而生津液，全方既可清肺胃之燥熱，又可益氣生津，故可能更適合用于氣陰兩虛型糖尿病。中醫臨床的根本在于辨證論治，而不僅僅局限于病，故在將來的臨床研究中，需著重于2型糖尿病的證型，研究白虎加人參湯對于何種證型更加有效。

白虎加人參湯在臨床研究中的干預療程可分為短療程與長療程。臨床研究顯示，短療程與長療程的干預均可改善2型糖尿病患者的臨床癥狀與血糖水平，但并未說明哪種療程的干預效果更好[7,8]。本Meta分析結果顯示，兩種療程均有良好的治療效果，且治療效果差異無統計學意義?？赡芏摊煶痰母深A已經產生最佳治療效果，故在將來的研究中，可繼續縮短干預療程，分析不同療程之間的治療效果。

藥物的安全性是藥物在臨床應用中密切關注的問題。本研究所納入的文獻中，2篇報告未見不良反應及不良事件[2,14]，其余未提及白虎加人參湯在治療過程中是否產生不良反應。故其安全性尚未肯定。在以后的臨床研究中，需要注重對白虎加人參湯安全性的研究。無論是否產生不良反應，建議均需報告。

本Meta分析存在一定的局限性。①漏斗圖的不對稱提示存在發表偏倚，可能會夸大干預效應。②部分文獻未詳細描述隨機分配方法，可能在方法學上存在一定缺陷。③臨床試驗沒有注冊。未進行注冊的臨床試驗，可能選擇性地報告陽性結果，忽略陰性結果，從而夸大治療效果。

4 結論

白虎加人參湯可有效改善2型糖尿病患者臨床癥狀，降低血糖，且對氣陰兩虛型糖尿病的降糖效果優于火熱熾盛型。未來臨床研究中，需注重糖尿病的中醫證型，研究白虎加人參湯對不同證型糖尿病的治療效果。由于白虎加人參湯的臨床安全性研究較少，尚不能肯定其安全性，故未來臨床試驗仍需注重其安全性研究。