恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯與泰諾福韋酯單藥在急性加重期肝炎患者中的應(yīng)用分析

王冰（江西省鷹潭市人民醫(yī)院,江西 鷹潭 335000）

乙型肝炎是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，通過(guò)抑制病毒復(fù)制或消除病毒可以防止肝損傷、纖維化和癌癥的進(jìn)展[1-3]。阿德福韋酯（ADV）等長(zhǎng)期抗病毒治療選擇的耐藥HBV突變體降低了臨床治療的療效[4]。與其他核苷類(lèi)似物相比，阿德福韋酯（ADV）同樣有效，且耐藥率相對(duì)較低，無(wú)交叉耐藥。第二代核苷類(lèi)似物，如恩替卡韋（ETV）和泰諾福韋酯（TDF），具有很高的遺傳屏障，具有很強(qiáng)的抗HBV效應(yīng)，并且仍然保持很低的耐藥率[5]。在目前的實(shí)踐指南中，TDF和ETV被推薦用于肝炎的一線(xiàn)治療，尤其是對(duì)病毒突變有耐藥性的患者。ETV加ADV聯(lián)合療法和TDF單一療法與新型抗病毒藥物的聯(lián)合使用是防止因病毒復(fù)雜性而產(chǎn)生多重耐藥性的兩種潛在選擇。ETV+ADV聯(lián)合療法和TDF單一療法都能有效抑制慢性乙型肝炎病毒[6]。本研究旨在分析ETV聯(lián)合ADV與TDF單藥在急性加重期肝炎患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究包括2015年1月-2016年12月在我院就診的100例肝炎患者，其血清HBV DNA水平（≥1.0×103國(guó)際單位/毫升）。這些患者血清呈乙型肝炎e抗原陽(yáng)性（HBeAg），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平比正常水平高2倍（UNL）。患有甲、丙肝炎病毒或艾滋病病毒混合感染的患者都被排除在本研究之外。同樣，肝細(xì)胞癌或糖尿病患者也被排除在外。此外，肝硬化患者不包括在內(nèi)，這些患者是根據(jù)病史、檢查、肝硬化的放射學(xué)體征確診的。所有參與本研究的患者都已知情同意本研究?jī)?nèi)容，并了解常規(guī)程序。

1.2 研究設(shè)計(jì) 患者被隨機(jī)分配到單一治療組（48名患者）或聯(lián)合治療組（52名患者）。比較兩組之間的基線(xiàn)數(shù)據(jù)，以確保可比性。所有患者在接受抗病毒治療前都獲得了詳細(xì)的研究信息并對(duì)研究知情同意。聯(lián)合治療組的患者接受ETV和ADV治療（分別為每天0.5mg和10mg），而單一治療組接受TDF治療（每天300mg）。

1.3 觀察和跟蹤 分別在治療開(kāi)始時(shí)和第12、24、36、48、60、72、84和96周之后的周末對(duì)各組進(jìn)行隨訪(fǎng)，以測(cè)試生化功能、HBV血清標(biāo)記物、HBV DNA負(fù)荷，并進(jìn)行肝臟超聲檢查。使用實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)HBV DNA水平。本研究使用的DNA檢測(cè)下限為1000IU/mL。HBV DNA＞1000國(guó)際單位/毫升被認(rèn)為顯示HBV陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS16.0（芝加哥，SPSS Inc.）軟件用于數(shù)據(jù)分析。測(cè)量值以平均標(biāo)準(zhǔn)偏差的形式表示，并使用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。比例以百分比（%）表示，比率比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征 表1顯示了治療開(kāi)始時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的基線(xiàn)。100名患者被納入ETV+ADV聯(lián)合治療組（n=52）或TDF單一治療組（n=48）。在聯(lián)合治療組中，41名患者為男性（41/52），平均年齡為（51.33±11.36）歲（范圍：22-54歲）。TDF單一療法組36名患者為男性（36/48），平均年齡為（54.27±10.55）歲（范圍：21-55歲）。HBV DNA分別是（8.17±1.63）、（8.07±1.67）。兩組之間的基線(xiàn)特征沒(méi)有顯著差異。

表1 患者的基線(xiàn)特征

2.2 病毒學(xué)效應(yīng) 在基線(xiàn)和第12、24、36、48、72和96周檢測(cè)ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組的血清HBV DNA水平。在ETV+ADV組聯(lián)合治療組的52名患者中，分別有40名和48名患者在第48周和第96周達(dá)到檢測(cè)不到的HBV DNA水平（HBV DNA＜1000國(guó)際單位/毫升）。相應(yīng)的病毒學(xué)應(yīng)答分別為76.9%和92.3%。在TDF單一治療組的48名患者中，分別有39名和46名患者在第48周和第96周達(dá)到了檢測(cè)不到的HBV DNA水平。其相應(yīng)的病毒學(xué)應(yīng)答分別為81.3%和95.8%。兩組之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（第48周和第96周的P值分別為0.631和0.679）（見(jiàn)表2）。

表2 全部患者的病毒學(xué)和生化反應(yīng)及不良事件

2.3 生化反應(yīng) 在52名接受ETV聯(lián)合ADV綜合治療的患者中，44名和48名患者分別在第48周和第96周達(dá)到谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常化（谷丙轉(zhuǎn)氨酶＜40國(guó)際單位/升）。相應(yīng)的生化反應(yīng)率分別為84.6%和92.3%。在接受TDF單一治療的48名患者中，分別有42名和46名患者在第48周和第96周達(dá)到谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常。單一治療組的相應(yīng)生化反應(yīng)率分別為87.5%和95.8%（見(jiàn)表2）。這些差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（第48周和第96周P值分別為0.777和0.679）（見(jiàn)表2）。

2.4 血清學(xué)反應(yīng) 在基線(xiàn)時(shí)HBeAg陽(yáng)性的100名患者中，ETV+ADV聯(lián)合治療組有15例[15/52（28.8%）]，TDF單一治療組有13例[13/48（27.1%）]在第96周時(shí)抗原呈陰性。ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為11.5%（6/52）和12.5%（6/48）。HBeAg陰性和血清轉(zhuǎn)化之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（第96周P值分別為0.719和0.782）（見(jiàn)表2）。

2.5 病毒學(xué)突破與耐藥性 本文檢測(cè)了5例患者（ETV+ADV聯(lián)合治療組4例；TDF單一治療組1例），96周后未達(dá)到檢測(cè)不到的HBV DNA水平。沒(méi)有檢測(cè)到額外的抗性替代。

2.6 不良事件 在這項(xiàng)研究中，共有100名患者在應(yīng)用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后被納入。所有患者均完成治療和隨訪(fǎng)。到第96周，ETV+ADV聯(lián)合治療組的不良事件包括：2名患者的腎小球?yàn)V過(guò)率低于90ml/min（分別為67.25ml/min和77.61ml/min）；1例患者肌酐水平為142μmol/L，高于UNL值；血清磷酸鹽為0.65mmol/L，低于正常下限。這2名患者沒(méi)有身體癥狀或其他明顯的主訴。治療96周后，ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組之間的血清磷水平[（1.13±0.15）mmol/L VS（1.22±0.16）mmol/L，P=0.004]存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（見(jiàn)表2）。

3 討論

以前已經(jīng)就抗病毒治療對(duì)肝炎患者的益處達(dá)成共識(shí)，預(yù)防HBV抗病毒藥物對(duì)核苷酸類(lèi)似物的耐藥性，并在出現(xiàn)耐藥性時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾恚殉蔀槁砸倚透窝坠芾淼闹饕攸c(diǎn)[7-9]。本研究表明，兩種不同的治療策略，ETV+ADV聯(lián)合治療和TDF單藥治療，是治療中國(guó)慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性的ADV耐藥患者的有效方法。在這兩種策略中，大多數(shù)患者表現(xiàn)出有效的病毒抑制，并且沒(méi)有出現(xiàn)額外的可檢測(cè)的HBV抗性突變。在完成96周的治療后，分別在ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組中，4名患者和2名患者的HBV DNA水平未達(dá)到不可檢測(cè)的水平（＜1000國(guó)際單位/毫升）。相應(yīng)的病毒學(xué)應(yīng)答分別為92.3%和95.8%，兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在ETV+ADV聯(lián)合治療組中，盡管4名患者未達(dá)到HBV DNA的檢測(cè)水平，但2名患者仍顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常。在TDF單一療法組中，2名未達(dá)到檢測(cè)不到的HBV DNA水平的患者中的1名也顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平正常。治療96周后，分別有4名和1名患者在ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組中未出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常化（谷丙轉(zhuǎn)氨酶＜40國(guó)際單位/升）。然而，在4名未達(dá)到谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常化的患者中，有2名患者的HBV DNA水平檢測(cè)不到。2例血脂輕度升高的患者也經(jīng)B超診斷為脂肪肝。脂肪肝可能是2名患者未達(dá)到谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常化的一個(gè)促成因素。在這項(xiàng)研究中，盡管大多數(shù)患者獲得并維持了病毒學(xué)應(yīng)答，但在ETV+ADV聯(lián)合治療組和TDF單一治療組中，96周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為11.5%和12.5%。在第96周，總的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅為12%，這與以前治療初治慢性乙型肝炎患者的報(bào)告形成鮮明對(duì)比[10]。這一發(fā)現(xiàn)表明宿主免疫因素在實(shí)現(xiàn)血清學(xué)反應(yīng)中的影響，并表明在耐藥HBV變異體患者中進(jìn)一步治療是不可避免的[11-13]。

綜上所述，本文結(jié)果表明ETV+ADV聯(lián)合治療和TDF單一治療對(duì)中國(guó)ADV耐藥HBV突變型慢性乙型肝炎患者都是有效的治療方法。此外，病毒學(xué)突破率很低，沒(méi)有出現(xiàn)額外的耐藥突變。然而，直到第96周，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率非常低，這表明有必要對(duì)這些患者進(jìn)行持續(xù)治療以維持病毒抑制。此外，長(zhǎng)期ETV+ADV聯(lián)合治療可導(dǎo)致腎功能損害和次磷酸鹽。在目前的研究中，觀察時(shí)間太短，需要通過(guò)長(zhǎng)期觀察進(jìn)行進(jìn)一步研究，以獲得可靠的數(shù)據(jù)。筆者建議定期監(jiān)測(cè)血清磷酸鹽和血清肌酐水平，并評(píng)估ADV治療患者的腎小球?yàn)V過(guò)率。如果診斷為腎小球?yàn)V過(guò)率降低或低磷血癥，應(yīng)減少ADV劑量或用替代抗病毒劑替代。