RNA甲基化中METTL3、METTL14與結直腸癌的研究進展

李柏濠 周國慶

摘要：隨著對RNA甲基化的深入研究，發現RNA修飾與結直腸癌的發生、發展和預后密切相關。RNA化學修飾，包括6-甲基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、假尿嘧啶及其修飾酶，在此，我們將重點介紹6-甲基腺嘌呤（m6A）中的METTL3、METTL14在結直腸癌中的作用。

關鍵詞：結直腸癌，RNA甲基化，METTL3，METTL14

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一。異常表達的m6A writer、m6A eraser和m6A reader通過調節不同RNA中m6A的水平，影響下游通路的功能，m6A作為翻譯后RNA修飾，通過m6A甲基轉移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）和m6A特異性結合蛋白（reader）調節。其中，甲基轉移酶催化RNA中m6A對腺苷酸的修飾，該RNA由多種蛋白質組成，如METTL3、METTL14、WTAP，在本綜述中，我們介紹METTL與METTL14在結直腸癌中的功能。

METTL3在結直腸癌患者的腫瘤組織中表達增加，其表達越高，患者的預后越差[1]。其過度表達抑制SOCS2并促進LGR5啟動子活性，以維持結腸癌細胞的細胞增殖[2]。其靶向YPEL5 m6A修飾位點以抑制其表達并促進結直腸癌的進展。METTL3通過甲基化CCNE1 3′UTR mRNA的m6A位點來穩定其表達水平，以增加細胞周期蛋白E1的表達，促進結直腸癌細胞增殖;通過直接或間接上調MYC表達促進結直腸癌細胞的惡性增殖。在間接機制中，發現METTL3可能通過WNT、TGF-β和其他信號通路上調MYC的表達。MYC的表達被IGF2BP1識別，其穩定性增強依賴于m6A-IGF2BP1。此外，其通過m6A/IGF2BP2依賴機制增加PTTG3P的表達，并調節PTTG3P/YAP1軸，以誘導結腸癌細胞增殖并促進結腸癌進展。METTL3通過在甲基結合蛋白IGF2BP的作用下調節m6A表達并穩定m6A，從而調節HK2和SLC2A1的表達水平，從而進一步促進糖酵解途徑的激活，誘導結直腸癌細胞的惡性增殖。METTL3對GLUT1 mRNA進行m6A修飾，以提高其mRN穩定性和翻譯水平，并促進葡萄糖代謝和結直腸癌的發生。通過調節m6A-GLUT1-mTORC1軸，METTL3積極參與結直腸癌的增殖，同時抑制mTORC1和METTL3對結直腸癌的治療具有相加作用。結直腸癌中過度表達的m6A甲基可以通過上調pri-miR-1246的甲基化水平來增加miRNA-1246的表達，并通過下調轉移相關抑制基因SPRED2的表達進一步導致腫瘤轉移。MAPK可以調節上皮-間充質轉化過程，從而影響腫瘤轉移。METTL3通過m6A-IGF2BP2依賴機制增加SOX2的甲基化水平并增強甲基化SOX2的穩定性，從而調節結直腸癌的進展和遷移。腫瘤抑制METTL3在結直腸癌中的表達水平較低，它失去了對MAPK信號通路中p38/ERK的抑制作用，并促進結直腸癌的遷移。

METTL14在結直腸癌中表達水平較低。METTL14的表達越高，患者的總生存期越長，其的過度表達可以抑制結直腸癌的轉移和進展[3]。METTL14敲除可降低其下游靶點SOX4的m6A水平，導致YTHDF2對修飾的SOX4 mRNA的識別降低，從而增加SOX4基因表達，促進SOX4介導的EMT過程和PI3K/AKT信號通路的活性，導致結直腸癌的惡性進展。研究人員發現抑制METTL14可以促進結直腸癌的進展和轉移[4]。在結直腸癌患者的腫瘤組織中，METTL14的表達與CD8+T細胞浸潤呈負相關。降低TAM亞群C1q+細胞中METTL14的表達可促進結腸癌細胞生長并阻止CD8+T細胞浸潤。降低C1q+細胞中Ebi3的表達水平可以恢復CD8+T細胞的抗腫瘤殺傷能力，而METTL14表達的缺失可以降低C1q+細胞中Ebi3 mRNA的m6A修飾水平，促進其轉錄水平的提高。

結論：在結直腸癌中，m6A甲基化修飾的甲基轉移酶復合物，包括METTL3，它起著主要的催化作用，已被深入研究，并參與調節腫瘤發展和凋亡中的多種經典信號通路。然而，對于其他writer分子的研究仍然很少，并且WTAP和METTL16在結直腸腫瘤中的作用仍然不清楚，它們可以獨立發揮作用。在特定細胞類型或腫瘤微環境中鑒定精確的表位轉錄組生物標志物和鑒定異常修飾的致癌或腫瘤抑制效應對于尋找精確的分子靶標和開發高選擇性和有效的治療方法具有重要意義。

參考文獻：

[1]Zhou D， Tang W， Xu Y， et al. METTL3/YTHDF2 m6A axis accelerates colorectal carcinogenesis through epigenetically suppressing YPEL5.Mol Oncol. 2021;15（8）：2172-2184. doi：10.1002/1878-0261.12898

[2]Xu J， Chen Q， Tian K， et al. m6A methyltransferase METTL3 maintains colon cancer tumorigenicity by suppressing SOCS2 to promote cell proliferation. Oncol Rep. 2020;44（3）：973-986. doi：10.3892/or.2020.7665

[3]Chen X， Xu M， Xu X， et al. METTL14 Suppresses CRC Progression via Regulating N6-Methyladenosine-Dependent Primary miR-375 Processing. Mol Ther. 2020;28（2）：599-612. doi：10.1016/j.ymthe.2019.11.016