桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察

徐 妍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明的、以反復(fù)的關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征的自身免疫性疾病，多發(fā)于60歲以上的老年人群，伴有慢性疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙、關(guān)節(jié)骨質(zhì)損傷等[1，2]。該病呈持續(xù)性、反復(fù)發(fā)作特點，嚴重時可致殘，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響。目前藥物是主要的治療方法，西藥常用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、生物制劑等進行治療。甲氨蝶呤是常用治療藥之一，具有一定療效，但是長期用藥毒副作用大，影響治療依從性和治療效果。而隨著中西醫(yī)結(jié)合療法的發(fā)展，中醫(yī)藥在RA治療中的療效也逐漸受到重視。桂枝芍藥知母湯出自張仲景的《傷寒雜病論》，是治療關(guān)節(jié)疼痛腫大之中風(fēng)歷節(jié)病的經(jīng)方，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、滋陰清熱之效[3]。遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院將該藥與甲氨蝶呤用于活動期RA治療中取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2019年3月—2020年7月診治的活動期RA患者146例為對象，此研究經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核許可。將篩選后的患者以隨機數(shù)字表法分組：對照組有73例，其中男40例，女33例；年齡52～73歲，平均(64.4±5.2)歲；病程最短9個月，最長12年，平均(5.49±1.02)年。觀察組有73例，其中男38例，女35例；年齡55～75歲，平均(64.8±5.3)歲；病程最短10個月，最長14年，平均(5.53±1.10)年。2組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，有可比性。

1.2 納入標準(1)符合如下診斷標準且處于活動期，即符合如下5項中任意4項的患者：①休息時伴有中等程度的疼痛；②晨僵時間>1 h；③關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)>3個；④關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)>8個；⑤紅細胞沉降率>28 mm/h。(2)經(jīng)中醫(yī)辨證分型屬于寒熱錯雜證。(3)病程>6個月。(4)近3個月未接受抗風(fēng)濕治療。(5)年齡40～89歲，性別不限。(6)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他嚴重心、腦、肝、腎功能障礙者。(2)伴有其他自身免疫疾病者。(3)既往有消化潰瘍、消化道出血病史者。(4)妊娠期、哺乳期者。(5)過敏體質(zhì)、對研究藥物過敏者。

1.3 方法對照組應(yīng)用西藥治療，選擇塞來昔布膠囊口服0.1 g/次，每日2次，在關(guān)節(jié)疼痛明顯時服藥，疼痛癥狀緩解后停藥；甲氨蝶呤片7.5 mg/次口服，每周服藥1次，持續(xù)用藥治療3個月。觀察組：在對照組的西藥基礎(chǔ)上加用中藥桂枝芍藥知母湯治療，組方：桂枝15 g，白芍10～30 g，知母10～15 g，炮附片10～30 g，麻黃、生姜、防風(fēng)、白術(shù)、甘草各10 g。由中藥房統(tǒng)一煎藥，每劑藥煎汁200 ml，分成2袋裝，指導(dǎo)患者每日于早晚飯前30 min各溫服1袋，連續(xù)服藥3個月。

1.4 觀察指標(1)療效判定標準，治療前后對患者的中醫(yī)證候積分進行評測，包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、屈伸不利，口渴，惡寒發(fā)熱，肢體不溫，晨僵，腰膝酸軟等證候。臨床治愈：治療后，癥狀體征大部分消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀體征明顯緩解，中醫(yī)證候積分減少70%～94%。有效：臨床癥狀體征有所減輕，中醫(yī)證候積分減少30%～69%。無效：未達到上述標準者。(2)臨床癥狀指標：記錄治療前后的關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)、晨僵時間和關(guān)節(jié)疼痛程度(VAS評分，得分0～10分，0分為無痛，10分為不可耐受的劇烈疼痛)。(3)實驗室指標：治療前后采集外周靜脈血5 ml，檢測采用免疫比重法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR)，采用酶聯(lián)免疫法檢測類風(fēng)濕因子(RF)水平。(4)安全性指標：治療期間定期進行血、尿常規(guī)等檢測，觀察有無藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 24.0軟件檢驗數(shù)據(jù)資料，計數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗，計量數(shù)據(jù)采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果經(jīng)過3個月的治療，觀察組的總有效率為97.26%，高于對照組的總有效率84.93%，P<0.05。見表1。

表1 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者總有效率比較 (例，%)

2.2 臨床癥狀指標治療后，觀察組的關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)均少于對照組，且晨僵時間短于對照組，關(guān)節(jié)疼痛VAS評分低于對照組，P<0.05。見表2。

表2 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀指標比較 (例，

2.3 實驗室指標治療3個月后，觀察組的CRP、ESR和RF水平均低于對照組，P<0.05。見表3。

表3 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標比較 (例，

2.4 安全性指標在治療期間，對照組中共出現(xiàn)13例不良反應(yīng)，其中有3例惡心嘔吐，4例厭食，2例腹部疼痛，1例皮疹，2例失眠，1例脫發(fā)，不良反應(yīng)發(fā)生率17.81%(13/73)；觀察組中共出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，其中2例失眠，1例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率4.11%(3/73)。2組之間比較χ2=7.019，P=0.008<0.05。

3 討論

RA主要表現(xiàn)為四肢的對稱性多關(guān)節(jié)炎癥，常伴有關(guān)節(jié)外器官受累和風(fēng)濕因子陽性等，隨著病情的發(fā)展，可惡化成關(guān)節(jié)功能障礙、殘疾等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床治療中以緩解患者的疼痛，減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)活動度，控制病情進展為主要目標。西醫(yī)學(xué)認為滑膜的炎癥反應(yīng)和血膜炎的反復(fù)發(fā)作是引起RA的主要原因之一，也是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙的主要原因。因此在治療中會通過改善滑膜炎癥反應(yīng)來改善關(guān)節(jié)功能，常用的藥物有糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥(DSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕類藥(DMARDs)等[4]。此次研究中，西藥應(yīng)用甲氨蝶呤和塞來昔布，其中甲氨蝶呤是靶向生物制劑，是常用的DMARDs藥物，其不僅有助于改善RA患者的關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵等臨床癥狀，而且還能防止和延緩關(guān)節(jié)破壞，療效確切[5]。塞來昔布作為非甾體類抗炎藥，在RA的治療中，能有效緩解患者的疼痛感，且有助于關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的控制，提高治療效果。因此甲氨蝶呤聯(lián)合塞來昔布治療RA是可行的、有效的，但是由于治療療程長，患者易出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，影響患者的康復(fù)。

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)”等范疇，由于正氣不足，加之風(fēng)寒濕熱之邪入侵引起關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)、氣血等痹阻，主因是正氣不足、氣血虧虛；次因是邪氣入侵，為本虛標實、虛實交雜證[6]。此研究中選取的患者為寒熱錯雜證患者，其病因病機為：外邪入侵、正氣虧虛、氣血瘀滯。正氣虧虛是內(nèi)在因素，以營衛(wèi)不和為主；外邪入侵為外在因素，風(fēng)寒濕熱最為常見；虛實交雜、寒熱錯雜、表里皆病是主要特征，在治療中宜以活血通絡(luò)、驅(qū)邪扶正、調(diào)和營衛(wèi)為主[7，8]。在張仲景的《傷寒雜病論》中，其根據(jù)痹證的不同方證創(chuàng)立了多個經(jīng)典名方，其中《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》中就營衛(wèi)不和所致的痹證創(chuàng)立了桂枝芍藥知母湯，認為久痹歷節(jié)之證是久病正氣虧虛，風(fēng)寒濕熱之邪入侵筋骨關(guān)節(jié)，營衛(wèi)不利，氣血凝澀所致。以身體虛弱、關(guān)節(jié)腫大變形、關(guān)節(jié)疼痛、頭暈氣短為主要特征。由于風(fēng)寒濕熱之邪侵入日久，有漸次化熱傷陰之象，故應(yīng)用桂枝芍藥知母湯以祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、滋陰清熱。此次研究中對觀察組患者應(yīng)用桂枝芍藥知母湯治療，方中的桂枝為君藥，具有通陽、祛風(fēng)、通絡(luò)、調(diào)和營衛(wèi)之效；知母具有滋陰潤燥、清熱瀉火之效，且清熱而不傷正、滋陰而不戀邪；白芍具有養(yǎng)血斂陰、緩急止痛之效，與知母共為臣藥，能防止辛燥之藥傷陰過甚問題；麻黃、生姜具有辛溫散寒、祛風(fēng)除痹之效，能使風(fēng)寒濕邪自表而散；防風(fēng)具有祛風(fēng)除濕之效，能散一身之風(fēng)邪；白術(shù)培土益氣燥濕，能除一身之濕邪；炮附片具有溫經(jīng)通絡(luò)之效，能散一身之寒邪；防風(fēng)、白術(shù)和炮附片的聯(lián)合應(yīng)用能共治痹證的外因。甘草調(diào)和諸藥藥性，且具有健脾和中之效，與桂枝、白芍配伍能調(diào)和營衛(wèi)，解肌發(fā)表，使氣血通暢，治療痹證的內(nèi)因。全方諸藥合用，共奏祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、滋陰清熱之效。該方基于整體理念，結(jié)合痹證發(fā)病的內(nèi)因和外因，全方諸藥合用既能祛風(fēng)濕、除寒熱，又能調(diào)和營衛(wèi)氣血，表里兼顧，且不忘扶正，虛實兼顧，陰陽共調(diào)、寒熱并用，對癥痹證的內(nèi)因、外因，使患者諸癥得消。研究結(jié)果顯示：觀察組患者的總有效率高于對照組，P<0.05；且觀察組患者治療后的關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、晨僵時間均低于對照組，P<0.05。在西醫(yī)療法的基礎(chǔ)上加用桂枝芍藥知母湯治療能促進患者臨床癥狀的緩解，現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出桂枝芍藥知母湯能誘導(dǎo)RA滑膜細胞的凋亡，有效抑制炎癥因子的分泌，從而加強炎癥反應(yīng)的控制。而且桂枝中的桂皮醛能抑制致痛因子對炎癥細胞因子的分泌；白芍中的芍藥苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能等作用；知母中的知母皂苷能降低皮質(zhì)類固醇引起的不良反應(yīng)。此結(jié)果顯示：觀察組治療后的CRP、ESR和RF水平均低于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，P<0.05；在寒熱錯雜證RA患者治療中，桂枝芍藥知母湯的應(yīng)用能加強炎癥反應(yīng)的控制，調(diào)節(jié)免疫功能，促進病情的好轉(zhuǎn)，且安全性更高。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期RA療效肯定，有助于患者臨床癥狀緩解，促進炎癥反應(yīng)控制和病情好轉(zhuǎn)，且用藥安全性更高，值得推廣應(yīng)用。