基于T分期探討肝內膽管癌淋巴結清掃數目

葉靜元，牛珺瑋，成名翔，劉長安△

(1.重慶醫科大學研究生院，重慶 400010；2.重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶 400010)

肝內膽管癌(ICC)作為世界第二常見原發性肝惡性腫瘤，其發病率逐年上升[1]，雖然檢測和治療手段在不斷改進，但病死率沒有明顯下降[2-4]。目前，根治性切除仍是唯一有效的治療措施[5]。ICC患者術中是否常規行淋巴結清掃尚存在爭議；同時，有研究發現，ICC患者淋巴結轉移的風險隨T分期增加而增大[6]。提示針對不同T分期ICC患者可能需要采取不同的淋巴結清掃策略，包括淋巴結清掃數目。目前，尚鮮有相關研究根據不同T分期探討ICC淋巴結清掃數目。本研究旨在基于監測、流行病學和結果數據庫(SEER)探究不同T分期ICC淋巴結清掃數目與陽性淋巴結數目及全因死亡相對危險度的關系，為ICC患者術中淋巴結清掃數目提供建議，并為ICC患者個體化淋巴結清掃策略提供理論依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 根據國際腫瘤學疾病分類(ICD-O)第3版中的解剖位置編碼(C22.1肝內膽管癌)從SEER數據庫中篩選2004-2015年經術后病理檢查確診為 ICC患者作為研究對象。

1.1.2納入標準 (1)根據ICD-O第3版確定的有明確病理診斷的ICC患者；(2)至少進行1個淋巴結清掃。

1.1.3排除標準 (1)種族、T分期、N分期、手術信息、淋巴結清掃數目及腫瘤大小信息缺失者；(2)發生遠處轉移者；(3)年齡小于18歲。

1.2方法

1.2.1結局指標 以全因死亡為主要終點事件，以患者總生存期為主要結局指標。

1.2.2研究變量 包括年齡、性別、種族、診斷年份、腫瘤分化程度、T分期(依據美國聯合癌癥分類委員會第8版)、N分期(依據美國聯合癌癥分類委員會第8版)、腫瘤大小、淋巴結清掃數目、陽性淋巴結數目等。

2 結 果

2.1病例篩選 共納入肝切除術中行淋巴結清掃ICC患者667例，納入、排除流程見圖1。

2.2臨床特征 667例患者中男305例(45.73%)，女362例 (54.27%)；平均年齡(61.7±12.4)歲；種族：白人540例(80.96%)，黑人49例(7.35%)，其他78例(11.69%)；診斷年份：2004-2010年199例(29.84%)，2010-2015年468例(70.16%)；分化程度：高分化69例(10.34%)，中分化325例(48.73%)，低分化182例(27.29%)，未分化9例(1.35%)，未知82例(12.29%)；T分期：T1a期121例(18.14%)，T1b期112例(16.79%)，T2期232例(34.78%)，T3期123例(18.44%)，T4期79例(11.84%)，T2期患者占比最大(34.78%)；N 分期：N0期446例(66.87%)，N1期221例(33.13%)；生存狀態：生存343例(51.42%)，死亡324例(48.58%)；發生淋巴結轉移221例(33.13%)；腫瘤直徑54.00(31.00，79.00)mm；淋巴結清掃數目3.00(1.00，6.00)個，淋巴結清掃數目未達6個者占74.81%(499/667)，最多的淋巴結清掃數目為1個[26.84%(179/667)];平均陽性淋巴結數目(0.66±1.38)個；隨訪時間18.00(7.00，35.00)個月；中位總生存期26個月。淋巴結清掃數目與病例數關系見圖2。

2.3不同T分期淋巴結清掃數目與全因死亡相對危險度的曲線關系 T1a期隨著淋巴結清掃數目的增加全因死亡相對危險度無明顯變化(圖3A)；T1b、T2期淋巴結清掃數目超過某一數值后均出現全因死亡相對危險度明顯下降(圖3B、C)，考慮二者變化趨勢相似，故將二者合并進行分析，觀察到的變化趨勢與單獨一致(圖3D)；T3期全因死亡相對危險度先隨著淋巴結清掃數目的增加出現明顯下降后逐漸平緩(圖3E)；T4期隨著淋巴結清掃數目的增加全因死亡相對危險度有上升趨勢(圖3F)。不同分期的分析均調整了性別、年齡、種族、診斷年份、腫瘤分化程度、陽性淋巴結數目、腫瘤大小等協變量。

2.4不同T分期淋巴結清掃數目與全因死亡相對危險度的閾值或飽和效應分析 T1b+T2期存在閾值效應，差異有統計學意義(P=0.016)，T3期存在飽和效應，差異有統計學意義(P=0.033)：T1b+T2期當淋巴結清掃數目大于或等于6個時淋巴結清掃數目的增加可降低全因死亡相對危險度，差異有統計學意義[β=0.88，95%可信區間(95%CI)：0.78～0.98，P=0.024 1]；當淋巴結清掃數目小于6個時隨著淋巴結清掃數目的增加全因死亡相對危險度具有上升趨勢，但差異無統計學意義(β=1.10，95%CI：0.99～1.23，P=0.083 8)；分段回歸的效應差為0.79(95%CI：0.65～0.97，P=0.021 0)。T3期當淋巴結清掃數目小于或等于4個時全因死亡相對危險度隨淋巴結清掃數目增加出現下降趨勢，但差異無統計學意義(β=0.97，95%CI：0.81～1.15，P=0.704 9)；當淋巴結清掃數目大于4個時隨淋巴結清掃數目的增加全因死亡相對危險度出現上升趨勢，但差異無統計學意義(β=1.03，95%CI：0.98～1.08，P=0.303 3)；但分段回歸的效應差為1.06(95%CI：1.01～1.11，P=0.016 9)。見表1。

表1 T1b+T2、T3期淋巴結清掃數目與全因死亡相對危險度的閾值飽和效應

2.5不同T分期淋巴結清掃數目與陽性淋巴結數目的飽和效應分析 為找到各期淋巴結清掃數目的上限，故在T1a期、T1b+T2期、T3期對淋巴結清掃數目與陽性淋巴結數目進行飽和效應分析。T1a期、T1b+T2期、T3期均存在飽和效應，差異均有統計學意義(P=0.002、0.029、0.001)。T1a期當淋巴結清掃數目小于或等于5個時隨淋巴結清掃數目的增加陽性淋巴結數目相應增加，差異有統計學意義(β=0.17，95%CI：0.08～0.25，P=0.003)；當淋巴結清掃數目大于5個時陽性淋巴結數目不再隨淋巴結清掃數目增加而增加，差異無統計學意義(β=-0.03，95%CI：-0.10～0.03，P=0.338 2)，分段回歸的效應差為-0.20(95%CI：-0.34～-0.07，P=0.004 1)；T1b+T2期、T3期轉折點分別為11、12個。見表2。

表2 T1a、T1b+T2、T3期淋巴結清掃數目與陽性淋巴結數目的飽和效應

3 討 論

淋巴結轉移是 ICC 患者根治術預后不良的最重要因素之一，淋巴結轉移率高達 30%～50%[7]。但目前淋巴結清掃在ICC患者中的價值尚不明確，仍有相當數量的研究發現，淋巴結清掃并不能改善ICC患者預后[8-10]，可能與不充分的淋巴結清掃有關。由于淋巴結清掃改善ICC患者預后的證據尚不充分，并且淋巴結清掃數目及范圍尚存在爭議，所以，大多數外科醫師僅選擇性地進行淋巴結清掃[11]。本研究結果顯示，26.84%的患者只進行了1個淋巴結切除，74.81%的患者清掃數目未達到6個。考慮ICC患者淋巴結轉移存在跳躍轉移現象[12]，淋巴結清掃不足導致殘留陽性淋巴結將直接影響患者預后；同時，如不能實施個體化淋巴結清掃也可能會導致過度清掃，從而增加了發生術后并發癥的風險[13-14]。故認為ICC患者淋巴結清掃數目的確定應從以下2個問題出發：(1)將淋巴結清掃作為ICC根治術的一部分，考慮其對患者預后的影響；(2)發現足夠數目的陽性淋巴結，有利于術后分期，指導后續治療及隨訪。相較于其他胃腸道腫瘤，后者更為重要。本研究結合了上述2個方面，綜合考慮了淋巴結清掃數目與全因死亡風險和陽性淋巴結數目的關系。

本研究在不同T分期中探究了ICC術中淋巴結清掃數目與陽性淋巴結數目及全因死亡相對危險度的關系，結果顯示，T1a期淋巴結清掃數目的增加未帶來全因死亡風險的明顯改變；同時，當淋巴結清掃數目大于5個時陽性淋巴結數目無明顯增加。T1b+T2期當淋巴結清掃數目超過6個時全因死亡風險隨著淋巴結清掃數目增加而明顯降低，而大于11個時不會發現更多的陽性淋巴結。T3期中淋巴結清掃數目以4個作為分界線，當小于4個時隨淋巴結清掃數目的增加全因死亡風險逐漸降低，而大于4個時全因死亡風險無明顯變化，同時，>12個時不會檢出更多的陽性淋巴結。T4期全因死亡風險隨淋巴結清掃數目的增加具有上升趨勢。

目前，已有相關研究采用不同的方法探討了ICC患者淋巴結清掃數目的最佳范圍[15-17]，但大多研究只給出了最低的淋巴結清掃數目，這些結論在臨床應用中可能存在困難。如沒有完整、可靠的上限和下限，依然無法消除外科醫師在淋巴結清掃方面的疑慮和擔憂。同時，大部分研究并未考慮ICC患者潛在的淋巴結轉移規律，這些規律可能是由患者腫瘤學特征決定的，如T分期[6]；同時，這些規律可能導致了個體之間淋巴結轉移的差異，這就對制定個體化淋巴結清掃策略提出了要求。本研究正是基于此提出了以T分期為指導的淋巴結清掃策略。目前，有研究發現，ICC患者淋巴結轉移風險隨T分期增加而增加，同時發現，T分期影響了外科醫師進行淋巴結清掃的決策[6]。所以，以T分期為指導是合理的。本研究中淋巴結清掃數目和陽性淋巴結數目的關系確定了各期淋巴結清掃的上限，而且各期上限值隨T分期升高而增加，基本符合ICC患者淋巴結轉移的規律。通過淋巴結清掃數目與全因死亡相對危險度的關系確定了淋巴結清掃數目的最低值。值得注意的是，在T1a期中發現，淋巴結清掃數目的增加并未引起全因死亡相對危險度的降低，可能與T1a期相對較低的淋巴結轉移發生率相關。MARUBASHI等[18]發現，單發病灶直徑小于5 cm且為周圍型ICC患者發生淋巴結轉移的概率非常低。同樣MIWA等[19]也提出，位于肝臟周圍的腫瘤直徑小于4.5 cm的患者淋巴結轉移較少。因此，對T1a期患者建議從明確淋巴結分期的目的出發進行淋巴結清掃，并且淋巴結清掃數目最好不超過5個，以防止過度清掃帶來的并發癥。同時，本研究發現，T4期全因死亡相對危險度隨淋巴結清掃數目的增加出現上升趨勢。T4期ICC患者有相對更高的淋巴結轉移風險及更多的淋巴結轉移數目，不除外具有更大可能出現遠處淋巴結轉移，由于觀念和技術的限制，針對該期腫瘤可能做不到徹底的淋巴結清掃，所以，在這種情況下淋巴結清掃帶來的額外的手術創傷及術后并發癥將影響患者術后生存質量。

個體化淋巴結清掃策略不僅是對T分期的考量，更應該是綜合考慮患者腫瘤學特點、影像學特點、人口學特征及耐受程度等。除T分期外，腫瘤大小、糖鏈抗原19-9水平、腫瘤部位、影像組學和機器學習[20]引入的新變量及多變量構建的臨床預測模型[21]均可成為制定個體化淋巴結清掃策略的依據，這需要更多的臨床研究證實其在臨床實踐中的應用價值。

本研究尚存在一些局限性：(1)由于SEER數據庫缺少糖鏈抗原19-9、手術切緣、放化療方案等臨床數據，在多因素回歸中無法校正上述因素對淋巴結清掃及全因死亡的影響。(2)本研究為回顧性研究，臨床實踐中外科醫師可能會有意選擇特定人群進行淋巴結清掃，存在一定的選擇偏倚。然而，本研究試圖通過納入臨床資料完整的病例進行分析，以減少個體樣本的異質性。(3)本研究僅能提供淋巴結清掃數目的建議，更完善的淋巴結清掃策略尚需進一步探索。

綜上所述，建議對T1a期淋巴結清掃數目不超過5個，T1b+T2期淋巴結清掃數目為6～11個，T3期為4～12個，不建議對T4期行常規淋巴結清掃。同時認為，個體化淋巴結清掃策略是目前解決相關爭議的潛在研究方向。

倫理審查：本文數據來自SEER數據庫，不涉及倫理委員會批準。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人，以及與公開研究成果有關的利益沖突。