新型冠狀病毒對病原生物學與免疫學教學的新挑戰*

顏春魯，劉永琦，李榮科，安方玉，羅 強，汪永鋒，謝曉蓉，牛彥強，鄧 婕

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

病原生物學是研究與疾病有關的微生物和寄生蟲的生物學規律、致病機制、與宿主之間相互作用的科學[1]。人體免疫學是一門專門研究機體免疫器官、免疫細胞、免疫分子等組成，揭示其功能和規律的學科。病原生物學和免疫學均是基礎醫學的重要學科。病原微生物學知識與傳染病及感染性疾病有著非常密切的關聯。雖然當今醫學發展極為迅速，但新的病原微生物也不斷出現，使病原生物學與免疫學科在很多突發公共衛生事件的發生中具有舉足輕重的地位。所以，病原生物學與免疫學教學中應及時反映學科研究和發展的一些新成果和新進展，及時、準確地向學生傳遞新的理論知識和重要發現，與時俱進，培養新時代創新型全面發展之人才[2]。

1 醫學教育中加強社會責任感的培養

病毒是地球上結構最簡單、形態最微小的生物體，是地球生命億萬年演化的產物，屬于地球上一個十分龐大且具有復雜多樣性的微生物家族。隨著社會、科學、經濟的發展，人口學特征及人類行為因素變化和環境、氣候變化，加上新發病原體的發現和再發病原體的變異，人類與病原生物的斗爭仍不可松懈。從暴發的急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)感染到肆意的H7N9禽流感病毒、埃博拉病毒再到新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。越來越多的公共衛生事件已造成了全球范圍內經濟的巨大損失，嚴重危害人類生命健康，使社會生活遭受巨大威脅。SARS-CoV-2與SARS-CoV一樣給人類生命和健康帶來了重大危害，且疫情異常嚴峻，甚至遠超過SARS-CoV的危害。COVID-19對人民的健康和正常生活，以及社會、經濟發展均產生了重大影響。

基于模型開展的流行特征研究在流行病暴發初期所占比例較重，對疫情應對措施的制定具有重要的參考意義[3]。然而，流行病建模嚴重依賴于支持模型的假設及已確診病例的時間和報告，并且在此早期階段與暴發相關的不確定性很大[4-5]。盡管這些工作非常有價值，但已有建模方法和由此產生的估計值差別很大[5]。直到現在，COVID-19的病因，流行病學和發病機制均不十分清楚，很難有效遏制COVID-19的流行。因此，面臨如此嚴峻的形勢應思考在病原生物學與免疫學的教學中不但要培養知識面寬、能力強、高素質型人才，更要在課堂教學中有意識地加強醫學生的社會責任感，強化高尚品德，提高其綜合素質，培養全面發展型的病原生物學和免疫學人才，才能適應時代發展、滿足社會需求。

2 培養醫學生的生態觀、平衡觀，強調用發展的眼光看問題

現代生物科學認為，微生物是生態系統的重要組成部分，直接或間接地參與了所有的生態過程，在生態系統的物質循環、能量轉換及人類環境與健康中均具有重要作用[6]。微生物與人類聯系密切、休戚與共，人與自然界是統一的，脫離了自然界人類就難以生存。微生物作為重要環節完成自然界的物質循環，其能提供生活所需物質和凈化自然環境?，F代微生物學的研究進展已提供了足夠事實，從細胞核內的最低級的病毒到自然界內的高級的腐生菌，除極少數有損人體健康外，絕大多數微生物均有益于人類。病毒從人類起源之處就在生態系統中扮演著分解者的角色，其主要功能是分解消費者遺體，從而與生產者、消費者之間處于相互依存、相互依賴的狀態，與此同時，病毒與人類之間也一直處于和諧共存的狀態，一旦打破這種共存狀態就會引發一系列疾病，并有可能導致世界大流行。因此，從長期的發展角度來看，病毒與人類宿主之間的持久斗爭是人類演化的關鍵推動力，甚至于可以說，沒有病毒就不會有人類[7]。

2.1病毒是生態系統中的分解者 病毒改變了宿主個體、種群和生態系統之間的相互作用，影響了生態系統的健康、恢復力和功能。宿主生態反過來又影響了病毒的豐度和多樣性。病毒具有廣泛的生物多樣性，在生態系統中具有豐富的聯系。一個生態系統的多樣性越高，其功能冗余就越大，對變化的適應能力也就越強。然而，SARS-CoV-2引發的非典型肺炎，也稱之為“舌尖上的肺炎”，造成了巨大的經濟損失。病毒作為專性胞內寄生蟲，密切嵌入食物網結構，當人類無休止地侵犯野生動物，將其變成食物送上餐桌，動物則用自身攜帶的病毒向人類發起無聲而嚴厲的報復。野生動物作為地球生態鏈中不可缺少的一環，如對其肆意捕殺獵食，不加節制地揮霍自然資源，毫無顧忌地打破人與野生動物相處的平衡必然使人類自身陷入險境和困境，COVID-19疫情再次給人類敲響了警鐘[8]。由于自然界中許多生物體中病毒具有高度豐富性和多樣性等特點，加之病毒通常在多個物種之間共享，表明其在所有生態系統中均是自然嵌入的。

2.2病毒致使免疫系統紊亂 在人體對抗病毒的過程中機體通過啟動免疫系統識別和殺傷各類病毒，對人群健康的維護發揮著關鍵作用。SARS-CoV-2作為一類新發病毒，在早期就已逃避了吞噬細胞核抗體的巡視，然后與宿主細胞發生整合并幫助病毒大量復制。而SARS-CoV-2與宿主的整合需要依賴特殊的受體才能實現。有研究已證實，SARS-CoV-2需要血管緊張素轉換酶2作為受體進入細胞[9]。病毒與宿主細胞受體的結合是感染發生的重要決定因素。當更多的SARS-CoV-2與血管緊張素轉換酶2受體結合后引發機體感染的發生；同時，機體啟動參與特異性免疫的T 淋巴細胞、B淋巴細胞和參與非特異性免疫的巨噬細胞共同抵御病毒對機體的損傷。但機體的這種免疫超強殺傷功能在殺傷病毒的同時反過來會進一步加重機體組織的損傷，最終有可能導致機體內環境失衡的發生。免疫學稱為“免疫細胞衰竭，免疫失調”。所以，保持機體免疫功能不紊亂才有利于抵抗病毒。

2.3COVID-19細胞因子風暴 HUANG等[10]研究表明，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是COVID-19患者死亡的主要原因。ARDS是SARS-CoV-2感染常見的免疫病理事件。有研究發現，細胞因子風暴可能是引發ARDS的關鍵病機，大量促炎性細胞因子[干擾素(IFN)-α、IFN-γ、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-33、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β等]和趨化因子(CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10等)的釋放促使患病機體免疫效應細胞發生炎性反應，最終導致患者嚴重SARS-CoV-2感染而死亡[11-13]。類似于COVID-19，與輕、中度疾病者比較，嚴重中東呼吸綜合征冠狀病毒感染者血清中IL-6、IFN-α、CCL5、CXCL8、CXCL10水平均升高[14]。細胞因子風暴會引發免疫系統對機體的猛烈攻擊，引發患病個體組織器官的炎性反應，誘發多器官、多系統損傷或功能衰竭，最終導致死亡。對SARS-CoV-2的研究認識到在教學中有必要讓學生提前認識生態平衡的重要性和建立長遠謀劃環境共同體的觀點、樹立科學發展觀、建設和諧社會是對新時代醫學生的要求。

3 培養醫學生的思考和挑戰能力、創新思維和能力

在COVID-19疫情初期，最先檢出新病原體的方法是下一代測序技術/高通量測序技術，隨著疫情發展，利用實時熒光逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)法很快確定了SARS-CoV-2的核酸序列，RT-PCR法是目前公認的確診SARS-CoV-2感染的重要檢測方法。而現實的問題是PCR法受到“假陰性”結果的挑戰，同時，核酸檢測時間較長，經濟負擔重，并不能完全滿足控制快速蔓延疫情的需要。尋找快速、特異、較為靈敏的確診手段對疫情防控意義重大[15-16]。

SARS-CoV-2感染的早期篩查難點主要在于沒有快速、特異而靈敏的檢測方法，從免疫學角度，最新研發的SARS-CoV-2免疫球蛋白M抗體快速檢測試劑盒是一個巨大的進步。但依然有窗口期、漏檢、陰性不能除外等缺陷，該方法本質上是過篩試驗，一般情況下不能代替確診試驗。

隨著科技的飛速發展，COVID-19疫情的發生極大地促進了免疫學的發展，尤其是免疫學在揭示機體對SARS-CoV-2感染的調控機制方面、SARS-CoV-2疫苗研發方面發揮了重要作用。同時，也可以看到免疫學研究在疫情防控工作中的重要性和現階段免疫診斷在COVID-19確診中的不足，故應加強培養學生對這門抽象學科的興趣和認識，以及免疫學新知識、新技術及其在醫學基礎和臨床中的應用。

免疫學是一門基礎聯系臨床的橋梁學科。在教學中充分利用已知的臨床案例將免疫學的理論知識與臨床案例有效整合，將抽象知識簡單化，加深學生對課堂知識的理解與深化。并開展免疫學進展的課外課題講座，力求將學生的興趣、求知欲與免疫學新知識及應用相結合，并對有能力的學生進行學術研究創新培養，構建多元化模式。

4 培養醫學生標本兼治、整體觀、綜合能力

目前，對COVID-19患者的治療尚無針對性特效藥，對重癥患者也沒有特別有效的治療辦法，以支持療法或對癥療法為主。由國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》明確指出，目前確實沒有特別有效的抗SARS-CoV-2的治療方法。但此診療方案中給予了推薦的治療方案，僅供臨床醫師參考并試用。其中藥物治療方案包括抗病毒治療、中藥治療和其他藥物治療措施3個部分。雖然洛匹那韋/利托那韋復方制劑(LPV/r)在診療方案中被推薦使用，但其抗病毒效果目前只能通過個案和一些回顧性研究得到證實。同時，LPV/r存在諸多不良反應，且與抗菌藥物、抗痛風藥、鎮痛藥等多種藥物存在藥物相互作用，因此，需充分考慮其安全性。在這種情況下，依據COVID-19屬于中醫疫病的特點，國家調配全國各地中醫專家奔赴疫情現場，根據當地病情、氣候特點、患者體質、臨床癥狀、體征等情況通過辨證論治，通過對中醫古方的進一步改進研發了一系列防治COVID-19的復方制劑，取得了良好的臨床療效。2020年2月3日國家科技應急攻關項目——中西醫結合防治COVID-19的臨床研究在武漢市啟動，希望中醫藥能在未來發揮更大的作用[17]。中國中醫科學院廣安門醫院和北京西苑醫院醫療團隊在武漢市金銀潭醫院援助期間首批以中醫藥或中西醫結合方式治愈的8例患者于2020年2月3日集體出院[18]。但針對該病毒感染的藥物治療方案主要為經驗治療、對癥治療等，尚未發現特效藥，也未發現有明確療效的預防性藥物。

一次新型傳染性疾病的流行很難在最初期有特效藥對其進行防治，只能科學地采取抗病毒、抗菌、中醫藥的對癥支持治療。但隨著疫情的發展，除以上治療方法外，運用中西醫結合等多方位嘗試治療。從中可以看到在對其防控中體現了從單一對癥治療、支持治療的只治其標到中西醫結合的標本兼治。這一變化啟示對學生的培養也要引入整體辨證觀，在對疾病的認識和治療方面要擁有標本兼治的思想和認識。

5 后疫情時代教學模式的轉變

在COVID-19疫情中教育模式改變面臨巨大挑戰[19]。由于對COVID-19患者缺乏有效的治療措施，主要通過對感染者進行強制隔離和封鎖區域閉環管理等措施進行防控，徹底打亂了包括醫學院校在內的全球院校傳統的面對面教學模式。即使當前疫情形勢有所緩解，也可能不會恢復到以前的教學狀態。因此，需探索一種新的、安全的、可持續的教育模式以革新傳統教學模式，推動創新教學實踐的發展[20-21]。

近年來，隨著虛擬信息技術的逐步成熟，線上教學等虛擬教學模式成為COVID-19疫情期間的主要教學手段，帶來了前所未有的成功，使醫學生能在一些突發性公共事件發生期間繼續接受醫學教育。虛擬學習成為包括醫學院校在內的全球院校共用模式勢在必行。

病原生物學與免疫學教學特點是理論抽象和實驗技術復雜，且多為實驗操作類教學內容，線上教學活動對主要以實驗內容為主的教學科目是巨大的挑戰，包括教學活動中占關鍵環節的在線實驗內容設計、在線實驗操作、教師在線教學能力等。同時，虛擬實驗教學作為一種克服傳統實驗諸多局限的新型實驗教學模式具有較強的優越性[22]。但就目前而言，虛擬實驗教學平臺的創建依然處于初步階段，內容多為傳統實驗知識的重復，且現有技術并不能完全實現在線虛擬實驗操作，病原生物學與免疫學的在線教學很大程度上依然回歸了課本中的純理論學習。

COVID-19疫情不僅需要重新思考虛擬教學法，而且需要重新構想教育模式，在這種情況下應探索適合教學內容和學生本身的創新的、互動的、可依賴于科技發展成果的教學新模式，以實現新的理論知識和重要發現的快速傳播和接收。

綜上所述，過去的教學理念、教學內容和教學模式均不適合新時代飛速發展的醫療要求，病原生物學和免疫學均需注重培養訓練學生實踐能力、解決突發問題的能力、鍛煉醫學生科研能力。以提高學生綜合能力為目標，對病原生物學和免疫學教學進行改革，以培養滿足新時代要求的醫學生。