姐弟同患急性粒單核細(xì)胞白血病1例

包 艷，尹春瓊，馬麗娟，孫繼芹，白志瑤

云南省曲靖市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南曲靖 655000

家族性白血病指具有家庭或家族聚集性的白血病或白血病前期，即一個(gè)家庭或家族中出現(xiàn)1例以上的白血病或白血病前期患者。文獻(xiàn)報(bào)道，患不同類型白血病在同一家族中較為常見(jiàn)，但患同一亞型白血病罕見(jiàn)[1-3]。急性粒單核細(xì)胞白血病(AML-M4)在急性白血病中所占比例較低，而姐弟同患AML-M4的病例則更為少見(jiàn)。本文報(bào)道1例男性，61歲，于2021年3月16日診斷為AML-M4合并肺結(jié)核；患者姐姐59歲，于2015年1月23日確診為AML-M4，同年6月死亡，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1患者病史資料 患者男，61歲，主訴“發(fā)熱1周”，于2021年2月3日入住本院呼吸科。患者自訴無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、面部蒼白，自覺(jué)癥狀進(jìn)行性加重，伴活動(dòng)耐量下降，活動(dòng)后感心悸，經(jīng)休息后可減輕，無(wú)心前區(qū)疼痛。查體：左頸部可捫及核桃大小淋巴結(jié)，質(zhì)地硬，表面光滑，有壓痛。2021年2月4日血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)17.05×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.25×1012/L，血紅蛋白(Hb)111 g/L,平均紅細(xì)胞體積(MCV)101.20 fL,血小板計(jì)數(shù)(PLT)71×109/L。診斷為細(xì)菌性肺炎，予抗感染治療后體溫降至正常，于2021年2月14日出院，院外2次復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)Hb、PLT進(jìn)行性下降，WBC進(jìn)行性升高。2021年3月2日再次因發(fā)熱就診于本院血液科，行傳染病檢測(cè)：梅毒螺旋體抗體(抗-TP)陽(yáng)性，梅毒抗體(TP-PA)弱陽(yáng)性，結(jié)核抗體(抗-TB)陽(yáng)性，紅細(xì)胞沉降率65 mm/h。尿液分析：尿蛋白+，尿紅細(xì)胞16.4個(gè)/微升。α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)1 043 U/L,腺苷脫氨酶(ADA)88.1 U/L。2021年3月4日胸部CT：雙肺散在多發(fā)病灶，考慮肺結(jié)核可能。B超引導(dǎo)下左頸部淋巴結(jié)活檢：大片壞死背景中見(jiàn)以成熟小淋巴細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞散在分布，可見(jiàn)較多凋亡小體及核碎片，考慮良性病變伴大片壞死，結(jié)核不能除外。抗-TB陽(yáng)性，痰涂片未檢出抗酸桿菌。2021年3月16日至昆明市第三人民醫(yī)院(傳染病醫(yī)院)就診，確診浸潤(rùn)性肺結(jié)核(利福平耐藥)。2021年3月17日昆明市第三人民醫(yī)院骨髓涂片：原始細(xì)胞占27%，單核細(xì)胞占29%，以幼稚型為主(圖1a、1b)，巨大血小板易見(jiàn)(圖1c、1d)。過(guò)氧化物酶染色(POX)：多數(shù)陰性，少部分彌漫陽(yáng)性。流式細(xì)胞免疫分型見(jiàn)約21.94%的髓系原始細(xì)胞及13.73%的單核細(xì)胞，CD34+細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約21.94%,其免疫表型為CD34+,CD117+部分，CD33+，HLA-DR-，CD13+,CD56-,CD7-,CD10-，CD11b-,CD16-,CD19+部分；單核細(xì)胞相對(duì)比例增多，約占13.73%,其免疫表型為CD34-,CD117-,CD11b+,CD13+,CD14+,CD15-,CD33+,CD36+,CD56-,CD64+。動(dòng)態(tài)分析患者2021年2月4日至2021年5月15日血常規(guī)：WBC 17.05×109/L～67.66×109/L，中性粒細(xì)胞比例69.7%～38.7%，淋巴細(xì)胞比例15.4%至不能分類，單核細(xì)胞比例14.7%至不能分類，PLT 71×109/L～15×109/L，Hb 111～86 g/L。急性髓系白血病(AML)相關(guān)基因突變檢查：NPM1、CEBPA、KIT、TP53、ASXL1未檢測(cè)到突變；RUNX1NM_001754:c.593A>G(p.G198G)Exon6,突變頻率為45.8%；FLT3NM_004119:c.1739A>C(p.Q580p)Exon14,突變頻率為4.8%。外周血染色體核型：46,XY[20]。綜合診斷：AML-M4骨髓象。

注：a、b為幼稚單核細(xì)胞；c、d為巨大血小板。

1.2患者姐姐病史資料 患者女，59歲，2015年1月初出現(xiàn)咽痛、鼻塞、咳嗽、咳痰，痰多，就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，予輸液治療1周后咽痛、鼻塞緩解，但飲食減少，精神差，伴畏寒、出汗、背痛。后就診于本院，胸片檢查示：肺部感染，行血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)WBC異常升高，達(dá)69.98×109/L,外周血涂片檢查發(fā)現(xiàn)大量幼稚細(xì)胞，考慮急白血病待分型，轉(zhuǎn)至云南省第一人民醫(yī)院血液科。完善骨髓分類、流式細(xì)胞免疫分型、融合基因等檢查后確診為急性非淋巴細(xì)胞白血病M4，2015年1月23日起予以DA方案(阿糖胞苷100 mg 第1、5天，200 mg第2～4天;柔紅霉素60 mg第1天;80 mg第2～3天)化療，化療期間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃左右，化療后出現(xiàn)骨髓抑制，予以丙種球蛋白、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療。患者體溫降至正常，于2015年2月8日出院。出院后復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)Hb、PLT進(jìn)行性下降，伴惡心，飲食少。2015年3月4日更換為DAE方案(柔紅霉素80 mg第1～2天，60 mg第3天;阿糖胞苷200 mg 第1～5天;依托泊苷注射液100 mg第1～3天)化療，化療后再次出現(xiàn)骨髓抑制和肺部感染，予以輸血、抗感染等對(duì)癥治療，后患者及家屬要求出院，于2015年3月26日辦理出院。出院后患者因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃,伴畏寒、心慌、乏力，再次于2015年3月31日入院，骨髓涂片示；原始(粒+單)細(xì)胞占44.4%，顯示化療后骨髓象未緩解。患者感染控制及病情穩(wěn)定后于2015年5月1日起行Flag方案(磷酸氟達(dá)拉濱針45 mg第1～5天；阿糖胞苷針1 g第1～6天)化療，但2015年5月2日患者再次出現(xiàn)高熱，化療僅行2 d，且化療后骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)，化療后出現(xiàn)混合痔破潰并感染，繼續(xù)積極予以聯(lián)合抗感染、對(duì)癥輸血、升白細(xì)胞、清潔肛周、藥物納肛等治療。后因患者及家屬要求出院，予以辦理出院。患者于2015年6月病逝。

1.3既往史 姐弟二人均為本地居民，姐姐為本市電影公司辦公室工作人員，既往有腰椎骨質(zhì)增生病史、雙眼白內(nèi)障手術(shù)史、子宮肌瘤子宮切除術(shù)史，對(duì)青霉素過(guò)敏，無(wú)外傷史，有輸血史。弟弟為本市電力公司辦公室工作人員。姐弟二人既往均身體健康，無(wú)射線及其他有毒有害化學(xué)物質(zhì)接觸史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，無(wú)高血壓、糖尿病病史，無(wú)心、腦、肝、肺、腎疾病史。病史描述中可見(jiàn)該姐弟堂兄的兒子二十年前死于白血病，其亞型不清楚。

2 討 論

家族性白血病指一個(gè)家庭或家族中出現(xiàn)1例以上的白血病或白血病前期患者。據(jù)BENSON等[4]報(bào)道，白血病患者的兄弟姐妹白血病發(fā)病率高于自然人群(1/7 005)，而同卵發(fā)病率高達(dá) 1/5[5]。劉文海[6]通過(guò)分析我國(guó)99例家族性白血病發(fā)現(xiàn)，白血病類型中急性白血病(AL)占 84.85%，其中急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)占53.54%；慢性白血病(CL)占14.14%，其中慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)占12.12%，而父(母)子(女)關(guān)系患者占 36.36%，親兄弟姐妹關(guān)系患者占 28.28%。我國(guó)家族性白血病以父(母)子(女)關(guān)系及親兄弟姐妹關(guān)系最為常見(jiàn)，且以 AL及 CML 為主，與國(guó)外報(bào)道的以慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)及AL為主有所不同。

研究報(bào)道，在同一家族中患不同類型白血病較為常見(jiàn)，但患同一亞型則罕見(jiàn)[1-3]。AML-M4在AL中發(fā)病率低，而姐弟倆同患AML-M4則更為罕見(jiàn)。研究顯示，可能影響AL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡、合并癥、基礎(chǔ)疾病、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等[7]，但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，上述因素用于評(píng)估、預(yù)測(cè)AML 患者的預(yù)后還不準(zhǔn)確，仍需探尋其他有效指標(biāo)準(zhǔn)確評(píng)估 AML患者的預(yù)后情況，以指導(dǎo)臨床早期預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后評(píng)估。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)了部分與白血病發(fā)病及預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物，能在一定程度上提高AML的診療水平[8]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)與AML發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)性高的分子標(biāo)志物。

AML-M4占AML的15%～25%,中位發(fā)病年齡為50歲。主要特征：(1)細(xì)胞形態(tài)學(xué)。呈粒細(xì)胞、單核細(xì)胞兩系增生，骨髓中原始細(xì)胞≥20%,粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞，單核細(xì)胞及其前體細(xì)胞各占骨髓細(xì)胞的≥20%,血中單核細(xì)胞常≥5×109/L;原始細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶(MPO)陽(yáng)性率≥3%,非特異性酯酶(NSE)陽(yáng)性，如形態(tài)學(xué)符合單核細(xì)胞而NSE陰性也不排除本病診斷。(2)免疫表型。可表達(dá)髓系抗原CD13、CD33 及單核細(xì)胞分化標(biāo)志CD14、CD4、CD11b、CD11c、CD64、CD36和溶菌酶，也可表達(dá)CD34。(3)遺傳學(xué)。無(wú)特異細(xì)胞遺傳學(xué)異常，顯示11q23或inv(16)異常者則歸入伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML[9]。AML-M4的病因尚未明確，目前化療仍是臨床治療的主要手段，經(jīng)聯(lián)合化療后低危患者可治愈，但仍有部分患者對(duì)聯(lián)合化療不敏感，綜合治療后效果不佳，預(yù)后不良。

Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(RUNX1)是造血功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它的主要作用是參與造血干細(xì)胞的出現(xiàn)和調(diào)節(jié)，在AML的發(fā)展中，它以染色體易位、體細(xì)胞突變等方式影響造血干細(xì)胞的自我更新以及細(xì)胞譜系的分化[10-11]。FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)為Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族(PTK)成員之一，它僅僅表達(dá)于骨髓中的造血干/祖細(xì)胞，F(xiàn)LT3與其配體(FL)在正常造血細(xì)胞的增殖、分化和存活中發(fā)揮重要作用[12]。FLT3由5個(gè)免疫球蛋白樣胞外域、1個(gè)跨膜域、1個(gè)膜旁結(jié)構(gòu)域(JM)和2個(gè)由激酶插入結(jié)構(gòu)域連接的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)組成[13]，它作為一種突變基因參與了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。

腎母細(xì)胞瘤過(guò)度表達(dá)基因(NOV)是一類編碼細(xì)胞外分泌蛋白的基因，在促進(jìn)胎兒心血管系統(tǒng)發(fā)育、影響血管形成及炎性反應(yīng)等方面，通過(guò)其編碼的CCN蛋白與其他信號(hào)分子相互作用，從而參與機(jī)體重要生命活動(dòng)過(guò)程[14]。目前關(guān)于NOV基因表達(dá)水平與AL的關(guān)系研究甚少。2011年一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，NOV在患粒單核細(xì)胞白血病小鼠中的表達(dá)水平明顯升高，可能與小鼠粒單核細(xì)胞白血病的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系，且與療效具有一定聯(lián)系[15]。本病例患者年齡較大，病情變化快，預(yù)后差，目前，該病例的治療效果尚在進(jìn)一步觀察中。