呼吸肌功能鍛煉對老年慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者ET-1、VEGF的影響*

王世福，林良奮，黃春麗，陳小飛，符沙沙

1.海南省定安縣人民醫院呼吸內科，海南定安 571200；中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院呼吸與危重癥醫學科，海南海口 570311

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的慢性炎癥性呼吸道疾病。在我國40歲以上人群發病率約為9.4%[1]。肺動脈高壓(PAH)是COPD的常見并發癥，患病率高達55.4%[2]，容易加重肺功能障礙，甚至導致肺源性心臟病。內皮素-1(ET-1)和血管內皮生長因子(VEGF)是與炎性反應、血管生成有關的血清因子，與COPD的發生發展有關[3-4]。目前，COPD合并PAH缺乏有效的治療手段。呼吸肌功能鍛煉法是COPD的一種康復治療措施，但對PAH的影響及其機制尚不清楚。本研究擬探討呼吸肌功能鍛煉對COPD合并PAH患者肺功能及ET-1、VEGF的影響，以期對PAH的診治提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年1月在海南省定安縣人民醫院呼吸內科住院的老年穩定期COPD合并PAH患者160例，男92例，女68例；年齡60～88歲，平均(65.13±4.38)歲。將160例患者隨機分為常規治療組和呼吸肌鍛煉組，每組各80例。納入標準：(1)年齡60～90歲；(2)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》中COPD的診斷標準[5]：存在慢性咳嗽、咳痰，呼吸困難進行性加重及有COPD危險因素接觸史，使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%，且咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀穩定至少1個月；(3)符合PAH的診斷標準：由資深的超聲科醫生應用彩色多普勒超聲心電圖檢測，采用三尖瓣壓差法估測患者安靜狀態下的肺動脈收縮壓(PASP)[6]，根據文獻[7]，PASP≥40 mm Hg定義為PAH。排除標準：(1)精神病或其他原因不能配合檢查者；(2)患有急性感染、嚴重高血壓、高血壓性心臟病、冠心病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、腫瘤、心功能Ⅲ級以上者；(3)嚴重肝、腎功能受損者；(4)患有血液系統、風濕免疫系統疾病者；(5)近1個月使用過糖皮質激素、非甾體類抗炎藥物及免疫抑制劑者；(6)正在服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者；(7)合并其他呼吸系統疾病如支氣管擴張、哮喘、肺炎等患者。本研究經海南省定安縣人民醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法 常規治療組給予祛痰、氧療、止咳、擴張支氣管等常規治療，呼吸肌鍛煉組在常規治療組的基礎上給予呼吸肌功能鍛煉。(1)腹式呼吸:指導患者將雙手放在胸前及腹部，盡可能保證胸部不動，在呼氣時，使用手掌按壓腹部，使腹部回縮，在吸氣時,使用腹部力量對抗手掌壓力，使腹部鼓起，每次10 min，每天3次。(2)縮唇呼吸:指導患者調整呼吸頻率，吸氣時使用鼻子作深吸氣，呼氣時嘴做縮唇狀，緩慢呼吸，保證吸呼比約為1∶2，每次10 min，每天3次。(3)坐式呼吸操:指導患者坐在病床上，①握緊雙手，進行肘關節屈曲及伸直訓練，屈曲時吸氣，伸展時呼吸，每組8次，之后進行4次深呼吸；②展臂訓練，在展臂時吸氣，抱胸時呼氣，每組8次；③雙膝屈伸訓練，指導患者雙膝交替屈伸，吸氣時雙手包膝，呼氣時使用雙手按壓胸部，交替進行，每組8次；④指導患者進行上半身旋轉訓練，每組8次。兩組患者均干預6個月。

1.3觀察指標 收集患者年齡、性別、體質量指數(BMI)、血壓、吸煙史、血糖、血脂等一般資料。由肺功能室采用MasterScreen PFT型肺功能測定儀檢測干預前后的第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)等指標。入院后常規于第2天清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心(室溫，20 min)，用EP管收集離心所得血清，置于-20 ℃超低溫冰箱保存待測。ET-1試劑盒購自上海百沃生物技術有限公司，VEGF試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，均采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，由實驗員嚴格按試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、血壓、空腹血糖、總膽固醇、PASP比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較或n(%)]

2.2兩組患者干預前后肺功能比較 兩組患者干預前FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；經過6個月的干預后，兩組FEV1、FEV1/FVC均較干預前上升(P<0.05)，呼吸肌鍛煉組FEV1、FEV1/FVC較常規治療組更高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者干預前后肺功能比較

2.3兩組干預前后ET-1、VEGF水平比較 兩組患者干預前ET-1、VEGF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；干預后，兩組ET-1、VEGF水平均較干預前下降(P<0.05)，呼吸肌鍛煉組ET-1、VEGF水平低于常規治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組干預前后ET-1、VEGF水平比較

3 討 論

COPD是常見的呼吸系統疾病。有報道指出，COPD患者如果合并PAH，5年生存率僅為36%[8]。目前仍缺乏有效治療PAH的手段。呼吸肌是實現肺收縮、舒張的解剖學基礎，是肺通氣的動力源。呼吸肌疲勞是COPD患者病情加重的重要原因之一。探討呼吸肌功能鍛煉法對COPD合并PAH患者的影響具有重要的臨床價值。

既往研究表明，全身低強度抗阻運動能改善COPD患者的肺功能和焦慮、抑郁等負面情緒，提高患者運動能力和生活質量[9]。但許多長期重度COPD患者往往合并肺源性心臟病、冠心病、嚴重骨質疏松等，可能不適合做抗阻運動，而呼吸肌功能鍛煉法在此類患者中的風險較小，因此適用的人群更廣。本研究發現，針對COPD合并PAH患者，呼吸肌功能鍛煉組干預后的FEV1、FEV1/FVC高于常規治療組，提示呼吸肌功能鍛煉能改善COPD合并PAH患者的肺功能。呼吸肌功能鍛煉可能有助于提高呼吸肌的收縮力，增加肺部的通氣量[10]，改善氧供及血流[11]，緩解PAH發病機制中的重要環節低氧血癥及肺血管收縮，從而有助于PAH病情恢復。VEGF是一種與血管生成密切相關的細胞因子，在肺組織中有分布，可通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶及轉化生長因子β通路，提高體內活性氧化產物水平，參與氣道重塑及肺部動脈血管壁增厚等過程[12]。ET-1是血管內皮細胞因子之一，可誘導支氣管黏膜下腺體分泌，激活血小板，損傷內皮細胞，誘導平滑肌收縮，刺激氣道平滑肌細胞和肺部成纖維細胞增生，從而加重肺動脈重塑[13]。此外，既往有研究表明，COPD的發病機制與炎癥因子的失衡有關[14-15]。炎性反應能夠導致呼吸肌能量代謝障礙，誘導呼吸肌細胞凋亡。炎性細胞浸潤在肺血管會造成血管內皮損傷，加速肺血管重塑[16]，而VEGF、ET-1均與肺部炎癥失調有關[2-3]，因此，也可能間接通過炎癥途徑加重了肺部損傷。本研究發現，呼吸肌鍛煉組干預后的VEGF、ET-1較常規治療組降低，提示呼吸肌功能鍛煉能改善PAH病情，可能與降低了VEGF、ET-1水平，改善了PAH發病機制中的部分代謝紊亂有關。因此，對于COPD合并PAH患者，在常規吸氧等治療的基礎上，應盡早開始并長期堅持呼吸肌功能鍛煉，可能有助于改善PAH預后。

綜上所述，本研究結果提示呼吸肌鍛煉可能對COPD合并PAH患者改善病情有益，對PAH的治療、康復具有重要的臨床參考價值，值得進一步推廣。但是，本研究未對COPD合并PAH患者的長期預后進行隨訪，其遠期轉歸情況尚不明確。而且，本研究由于樣本量相對較小，為橫斷面研究，具有一定局限性，今后需要多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證。