早期使用羥氯喹對新型冠狀病毒肺炎患者胸部影像學改變的影響

蘇 逸，凌 云，馬玉燕，張 堯，潘 玨，盧洪洲，胡必杰*

1.復旦大學附屬中山醫院感染病科，上海 200032 2.上海市公共衛生臨床中心感染病科，上海 201058

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）自暴發以來，已成為席卷全球的緊急公共衛生事件。雖然絕大比例的患者為輕癥［1］，然而較小比例但數量龐大的重癥和危重癥患者對公共衛生系統造成巨大壓力。因此，早期使用安全有效的藥物阻止COVID-19輕癥患者向重癥及危重癥轉化具有重大意義。

COVID-19患者影像學表現通常為磨玻璃樣結節、間質性改變、實變等［2］。胸部影像學的改變可直接反映疾病的進展速度及嚴重程度。COVID-19相關藥物療效的評估除依據臨床表現及實驗室指標外，胸部影像學改變亦為重要方面。

組織培養和體外實驗［3-4］表明，羥氯喹可提高機體pH值，阻止病毒與細胞融合，并干擾血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體糖基化，從而干擾新冠病毒S蛋白與ACE2的結合，阻止新冠病毒感染。然而，羥氯喹在COVID-19中的臨床應用價值在國際上一直存在爭議。

因此，本研究回顧性分析了羥氯喹對于COVID-19疾病進展及影像學改變的影響，并與其他治療方案比較，以期為有效阻止COVID-19輕癥患者向重癥及危重癥轉化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月20日至4月30日上海市公共衛生臨床中心收治的COVID-19患者（年齡≥15歲）。納入標準：參照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第7版）》的診斷標準，納入出院診斷臨床分型為普通型、重型和危重型的患者。排除依據：依據診斷標準，排除出院診斷臨床分型為輕型的患者及臨床資料缺失者。根據羥氯喹應用情況，將患者分為未應用組、未早期應用組及早期應用組。未早期應用：應用該藥，但在確診5 d后開始用藥或用藥時間≤3 d；早期使用：確診后5 d內開始使用該藥，并持續使用3 d以上。其他藥物早期使用均定義為確診后5 d內開始使用該藥。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準（YJ-2020-S015-01），患者均知情同意。

1.2 治療方法 嚴格依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第7版）》給予患者治療，藥物治療方案：羥氯喹400 mg，口服，每日1次；維生素C 5～15 g，靜脈滴注，每日1次；胸腺肽α-11.6 mg，皮下注射，每周3次；洛匹那韋-利托那韋0.5 g，口服，每日2次；阿比多爾0.2 g，口服，每日3次。其他藥物如激素、免疫球蛋白、低分子肝素等治療方案由上海市公共衛生臨床中心的主治醫師及以上級別醫生根據患者的臨床癥狀，經討論后酌情使用，因使用人群比例小于10%，故不納入此次分析。

1.3 觀察指標 收集患者的臨床資料，包括一般資料、臨床表現、實驗室檢查結果、影像學特征（CT）、治療方案、病情轉歸及預后。影像學進 展：每3～7 d進行影像學隨訪，隨訪時肺部浸潤部位增加、累及范圍擴大。影像學好轉：每3～7 d 進行影像學隨訪，隨訪時肺部浸潤部位縮小、累及范圍減少。所有數據均由兩名主治醫師檢查、核對，意見不一致時，由參與該研究的高級職稱醫師進行分析。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行統計學處理。分類變量以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗；連續性變量以M(P25,P75)表示，組間比較采用單因素方差分析。通過二元Logistic回歸模型分析不同治療方案對肺部影像學進展的影響；采用Cox比例風險模型分析不同治療方案對影像學好轉時間的影響；繪制Kaplan-Meier曲線，分析羥氯喹對患者影像學預后的影響。檢驗水準（α）為0.05。

2 結果

2.1 患者臨床特征及用藥情況 上海市公共衛生臨床中心2020年1月20日至4月30日共收治616例年齡大于15歲的COVID-19患者，其中非輕型患者498例，包括普通型430例（86.35%）、重型50例（10.04%）、危重型18例（3.61%），中位年齡43（32～59）歲，男性274例（55.02%）、女性224例（44.98%）。高血壓（94例，18.88%） 為最常見合并癥，其次為糖尿病（39例，7.83%）。 498例患者中，早期使用羥氯喹者176例（35.34%）， 早期使用胸腺肽α-1者84例（16.87%），早期使用阿比多爾及洛匹那韋-利托那韋者均為68例（13.65%），早期使用維生素C者16例（3.21%，圖1）。

圖1 COVID-19患者抗病毒及相關藥物應用情況

2.2 3組患者臨床特征比較 結果（表1）顯示：3組間年齡，高血壓、心血管疾病患者比例，淋巴細胞計數、CD4細胞計數、炎癥指標（CRP/PCT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、D-二聚體、乳酸脫氫酶（LDH）及影像學進展比例差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 胸部影像學表現相關影響因素 二元logistic回歸分析（圖2）顯示：早期使用羥氯喹不影響胸部影像學進展（95%CI 0.525～1.704，P＝0.845）；采用Cox比例風險模型分析COVID-19患者確診 5 d內用藥好轉相關影響因素，結果（圖3）顯示：早期使用羥氯喹促進胸部影像學改善（95% CI 0.517～0.870，P＝0.003），早期使用阿比多爾、洛匹那韋-利托那韋、胸腺肽α-1、維生素C不能使胸部影像學好轉。

圖2 COVID-19患者影像學進展相關影響因素二元logistic回歸分析

圖3 COVID-19患者影像學好轉相關影響因素Cox比例風險模型分析

2.4 3組患者胸部影像學好轉時間比較 結果（圖4）顯示：早期應用羥氯喹組中位影像學好轉時間為7 d，未早期應用羥氯喹組、未應用羥氯喹組為9 d，3組間差異有統計學意義（P＜0.001）。

圖4 3組COVID-19患者胸部影像學好轉時間

3 討論

羥氯喹具有很強的抗炎、免疫調節能力，可以預防自身免疫性反應和器官損傷，在控制新冠病毒感染方面起重要作用［3-4］，但其應用一直存在爭議。已有小樣本量研究［1,5］表明，羥氯喹單藥或聯合使用其他藥物可阻止或延緩COVID-19病情進展，縮短核酸轉陰時間，改善患者預后；但也有文獻［6］提出，羥氯喹并不能縮短輕型及普通型患者的病程。本課題組早期回顧性研究［7］發現，早期使用羥氯喹能阻止COVID-19從輕癥向重癥化進展。本研究進一步證實，早期使用羥氯喹可以縮短影像學好轉時間，改善患者預后。此外，本研究雖然納入了重癥患者，但比例較低，因此無法評估羥氯喹對重癥患者的作用。已有文獻［8］提出，羥氯喹并不能降低重癥患者的死亡率。因此，對于重癥患者，建議臨床醫生謹慎選擇羥氯喹。

雖然羥氯喹會引起藥物不良反應，但主要不良反應為惡心（5.3%）、腹瀉（3.6%）和頭痛（2.8%）等，而心肌病（0.7%）、心悸（0.6%）、心衰（0.4%）等心臟不良反應發生率極低［6,9］。Yao等［10］根據羥氯喹的藥代動力學，推薦其負荷劑量為400 mg、口服、2次/d，維持劑量為200 mg、口服、2次/d。上海市公共衛生臨床中心的用藥方案為400 mg，口服，1次/d，連續服用7～14 d。本課題組前期研究［7］發現，個別患者會出現輕微的不適，如腹瀉等。上述研究提示，羥氯喹是一種安全藥物，其臨床獲益大于臨床風險。

作為免疫反應調節劑，胸腺肽α-1在COVID-19患者中可以通過促進胸腺分泌T細胞、逆轉T細胞耗竭、恢復免疫重建等功能，顯著降低危重癥患者的死亡率［11］。本研究顯示，胸腺肽α-1早期使用未能延緩胸部影像學進展，可能與本研究納入人群多為非危重癥患者有關。靜脈使用維生素C可顯著降低COVID-19危重癥患者的死亡 率［12］。本研究顯示早期使用維生素C未能延緩疾病進展及促進疾病改善，可能與本研究中危重癥患者較少及早期使用維生素C者較少導致結果偏倚有關。目前有關維生素C治療COVID-19的大規模隨機對照研究正在開展。

洛匹那韋-利托那韋是由2種蛋白酶抑制劑構成的合成藥物，其中利托那韋通過抑制由CYP3A4介導的洛匹那韋代謝而增加其血藥濃度［13］。阿比多爾為病毒包膜融合抑制劑。已有隨機對照臨床研究［14］顯示，洛匹那韋-利托那韋及阿比多爾單藥治療對于輕型及普通型COVID-19患者效果甚微。同時，藥物的相互反應及不良作用也限制了洛匹那韋-利托那韋的臨床應用。

綜上所述，早期使用羥氯喹可縮短胸部影像學改善時間，即能促進疾病改善。本研究未顯示早期使用阿比多爾、洛匹那韋-利托那韋、胸腺肽α-1、維生素C促進胸部影像學改善的作用，可能與本研究納入患者多為普通型或樣本量較少有關。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。