他汀類(lèi)藥物防治造影劑腎病的研究進(jìn)展

周 爐，趙 清，王 鋒*

1. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233 2. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200233

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指因血管內(nèi)碘化造影劑（contrast medium，CM）暴露而繼發(fā)的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），是繼腎灌注減少和腎毒性藥物應(yīng)用后醫(yī)院獲得性AKI的第三大原因［1］。目前我國(guó)常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用CM后48 h內(nèi)血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平升高5 mg/L（44.2 μmol/L）或較基礎(chǔ)值升高25%。該標(biāo)準(zhǔn)基于CM暴露前后Scr水平的變化，但Scr對(duì)早期腎損害不敏感，不能反映腎功能輕微變化。

應(yīng)用CM后24 h的胱抑素C水平顯對(duì)CIN的辨別力較佳，高濃度的胱抑素C可作為CIN高危人群的預(yù)測(cè)指標(biāo)［2］。Satilmis等［3］提出，在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中，C反應(yīng)蛋白/白蛋白比對(duì)CIN發(fā)生的預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確。此外，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、白介素18（interleukin-18，IL-18）等可作為CIN的早期標(biāo)志物，并對(duì)患者的預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

受基礎(chǔ)疾病、預(yù)防措施等的影響，CIN發(fā)生率異質(zhì)性較大，在一般人群中發(fā)生率為0.6%～2.3%，而在高危人群（慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭等）中可高達(dá)50%，且在高危人群中導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件（靶血管阻塞和早期死亡等）的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［4］。2014年，他汀類(lèi)作為預(yù)防性藥物被納入歐洲心臟病患者血運(yùn)重建程序指南，此后，越來(lái)越多的研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物在防治CIN中的有效性和安全性。本文總結(jié)了他汀類(lèi)藥物預(yù)防CIN的最新研究，探討影響他汀類(lèi)藥物防治CIN療效的相關(guān)因素，并討論其保護(hù)腎臟的可能機(jī)制。

1 他汀類(lèi)藥物防治CIN療效的影響因素

1.1 藥物劑量 早期研究［5］表明，在接受冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，術(shù)前應(yīng)用大劑量阿托伐他汀（80 mg） 降低CIN風(fēng)險(xiǎn)較小劑量（10 mg）更優(yōu)。同樣，近期研究［6］結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量（20 mg）相比，大劑量阿托伐他汀可降低CIN風(fēng)險(xiǎn)。Bei 等［7］通過(guò)納入1319例術(shù)前接受阿托伐他汀治療的患者發(fā)現(xiàn)，雙劑量阿托伐他汀（40 mg）不能降低CIN風(fēng)險(xiǎn)。由此推測(cè)大劑量他汀類(lèi)藥物能更有效防治CIN，這也提示他汀類(lèi)藥物的多效作用可能與劑量有關(guān)。有研究［8］顯示，與小劑量相比，大劑量他汀類(lèi)藥物能更有效抑制促炎介質(zhì)（如IL-8，高敏C反應(yīng)蛋白）、P-選擇蛋白和細(xì)胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的產(chǎn)生。P-選擇蛋白和ICAM-1等內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）黏附分子表達(dá)的增加會(huì)導(dǎo)致NO釋放減少，從而引起內(nèi)皮功能障礙［1］。因此，大劑量他汀類(lèi)藥物由于其更強(qiáng)的抗炎和保護(hù)EC作用，防治CIN效果更佳，但隨著劑量的增加，肌肉疼痛、肝功能異常、水腫或皮疹等藥物相關(guān)不良反應(yīng)也更嚴(yán)重。近期有研究［9］首次表明，血漿中他汀類(lèi)藥物的高暴露可能提高CIN的風(fēng)險(xiǎn)，在接受CAG的冠心病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類(lèi)藥物，以減少CIN的發(fā)生。

1.2 藥物種類(lèi) 目前臨床上主要分為兩大類(lèi)他汀藥物：親脂性他汀類(lèi)藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀）和親水性他汀類(lèi)藥物（瑞舒伐他汀、普伐他汀）。有研究［10］指出，入院早期接受大劑量阿托伐他汀與瑞舒伐他汀患者術(shù)后CIN及其他不良事件的發(fā)生率相似。Firouzi等［11］在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者中得到了相同結(jié)論。而近期一項(xiàng)薈萃分析匯總了6385例擬行PCI的慢性腎臟病患者的臨床情況，表明采用常規(guī)劑量時(shí)，瑞舒伐他汀較阿托伐他汀能更有效防治CIN［12］。Mu?oz等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防CIN以及長(zhǎng)期不良事件方面，普伐他汀較辛伐他汀的效果更佳。由此推測(cè)，與親脂性他汀相比，親水性他汀可能在更低的劑量下提供腎保護(hù)；常規(guī)劑量他汀類(lèi)藥物類(lèi)型之間的差異可能與其抗脂、抗炎以及抗氧化能力不同有關(guān)［14］。

1.3 用藥時(shí)間 近期一項(xiàng)PRATO-ACS-2研究［10］表明，入院早期給予他汀類(lèi)藥物可顯著降低CIN的發(fā)生率，改善入院30 d和12個(gè)月內(nèi)的臨床不良反應(yīng)。Lopes等［6］在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中得到了相同結(jié)論。目前相關(guān)研究強(qiáng)調(diào)他汀類(lèi)藥物發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的即時(shí)性和長(zhǎng)效性。他汀類(lèi)藥物發(fā)揮的非脂質(zhì)介導(dǎo)的代謝作用較快（＜2 h），這可能是接觸CM之前短期攝入他汀類(lèi)藥物可起急性腎保護(hù)作用的原因。

1.4 腎功能不全 腎功能不全是CIN的主要危險(xiǎn)因素之一。與安慰劑相比，大劑量他汀類(lèi)藥物預(yù)處理能降低既往腎功能不全患者的CIN發(fā)生率。在基于估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR）的亞組分析中，基線eGFR＜ 60 mL·min－1·（1.73 m）－2和30 mL·min－1· （1.73 m）－2＜eGFR＜90 mL·min－1·（1.73 m）－2兩組患者CIN風(fēng)險(xiǎn)均降低［15］。Quintavalle等［16］在中度腎功能不全患者中得到了相同結(jié)論。而在中重度腎功能不全患者中，大劑量他汀類(lèi)藥物預(yù)處理不能進(jìn)一步保護(hù)腎功能［17］；在重度腎功能不全患者中，NAPLES Ⅱ試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量他汀類(lèi)藥物不能改善其臨床結(jié)局［16］。因此，他汀類(lèi)藥物對(duì)腎損害的防治受腎功能的影響，在腎功能正常或輕中度腎功能不全患者中，他汀類(lèi)藥物多效性變強(qiáng)，對(duì)腎臟的益處明顯；而在重度腎功能不全患者中，他汀類(lèi)藥物對(duì)腎臟的高負(fù)荷使其保護(hù)作用減小。

總之，術(shù)前短期大劑量給予他汀類(lèi)藥物在腎功能正常或輕中度腎功能患者中可更有效防治CIN。2019年，歐洲血脂異常管理指南［18］建議，ACS患者圍手術(shù)期短期給予大劑量他汀類(lèi)藥物，以降低其發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)。但實(shí)際上，目前仍缺乏除常規(guī)補(bǔ)液外用于CIN預(yù)防的藥物療法，臨床試驗(yàn)方案的矛盾結(jié)果和同質(zhì)性的缺乏限制了他汀類(lèi)藥物防治CIN的臨床應(yīng)用，仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)佐證。

2 他汀類(lèi)藥物防治CIN的機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未闡明。一般認(rèn)為，使用CM后血流動(dòng)力學(xué)改變引起腎髓質(zhì)缺血、缺氧以及CM對(duì)腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用是CIN發(fā)病的主要原因。他汀類(lèi)藥物是目前最有效的降脂藥物，為冠心病預(yù)防和治療一線藥物。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物具有多種非降脂作用，其對(duì)腎臟的保護(hù)作用與其獨(dú)立于降脂之外的抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善血流動(dòng)力學(xué)作用等有關(guān)。

2.1 改善血流動(dòng)力學(xué) 使用CM后腎臟血流動(dòng)力學(xué)的變化是CIN的起始因素。CM可在體內(nèi)外誘導(dǎo)血管收縮肽內(nèi)皮素（endothelin，ET）的釋放，并上調(diào)ET mRNA轉(zhuǎn)錄，同時(shí)降低NO的生物利用度，從而導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮［19］。此外，He等［20］研究表明，CM可誘導(dǎo)IL-1β、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮受損，引起血管持續(xù)收縮、腎血流重新分布，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血、缺氧，最終造成腎功能不全。因此，抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮可能是防治CIN藥物的有效潛在靶點(diǎn)。

內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）的穩(wěn)定性是影響內(nèi)皮功能的主要因素之一。目前研究［21］顯示，他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制Rho/Rho激酶信號(hào)途徑介導(dǎo)eNOS表達(dá)上調(diào)，使EC釋放NO增加。此外，他汀類(lèi)藥物對(duì)Rho活性的負(fù)性調(diào)節(jié)也會(huì)降低表面蛋白ET-1的水平，從而抑制血管的進(jìn)一步收縮，改善血流動(dòng)力學(xué)。Yue等［22］研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過(guò)抑制Toll樣受體4（toll-like receptor 4, TLR4）表達(dá)，調(diào)節(jié)TLR4/MyD88信號(hào)通路，抑制下游炎性因子（如核因子κB蛋白、IL-1β、IL-6）的表達(dá)來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。總之，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等作用改善血流動(dòng)力學(xué)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

2.2 抗氧化 氧化應(yīng)激在CIN中發(fā)揮重要作用。CM的直接細(xì)胞毒作用可損害線粒體，破壞電子傳輸鏈，這在缺氧條件下會(huì)導(dǎo)致三磷酸腺苷降解，從而產(chǎn)生過(guò)量活性氧（reactive oxygen species，ROS）［23］。而血流動(dòng)力學(xué)改變引起的缺血、缺氧，以及CM高滲透壓作用加重水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷而引起耗氧量增加，可加劇氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的失衡，引起氧化應(yīng)激［24］。ROS可激活c-Jun 氨基末端激酶和p38MAP激酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損［25］。此外，ROS可誘導(dǎo)ET-1產(chǎn)生，腺苷和血栓烷A2的合成增加，同時(shí)降低NO的生物利用度，引起腎臟微循環(huán)改變，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端缺血［26］。值得注意的是，適應(yīng)氧化損傷的能力會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。此外，腎臟基礎(chǔ)疾病和糖尿病患者的氧化應(yīng)激基礎(chǔ)水平高，且存在血管收縮和內(nèi)皮功能障礙，因此，老年患者、糖尿病和慢性腎臟疾病患者CIN的易感性增加。

Pisani等［27］研究發(fā)現(xiàn)，給予暴露于CM的大鼠重組錳超氧化物歧化酶可降低腎臟氧化應(yīng)激，并防止隨后的GFR降低和腎臟組織學(xué)損害，提示抗氧化劑對(duì)CIN患者可能具有治療意義。Al-Otaibi等［28］研究顯示，應(yīng)用CM的大鼠腎臟中硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)顯著增加、還原型谷胱甘肽減少，而辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)CM誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。Caliman等［29］研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物可抑制Rac傳導(dǎo)的NADPH氧化酶活性，并使血管緊張素受體Ⅰ表達(dá)下調(diào)，從而減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的超氧自由基對(duì)腎小管產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷。綜上所述，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)抗氧化發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

2.3 抗凋亡 在體外研究中，所有類(lèi)型的CM對(duì)腎小管上皮細(xì)胞（HK2）均表現(xiàn)出直接毒性作用［23］。 CM可以導(dǎo)致HK2發(fā)生空泡變性、破壞胞質(zhì)溶酶體，引起鈣失調(diào)，從而改變線粒體功能，干擾細(xì)胞代謝。CM可通過(guò)激活Bax/Caspase-3的表達(dá)，抑制Bcl-2的表達(dá)，刺激凋亡相關(guān)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡［30］。最近一項(xiàng)研究［31］提出，microRNA-188過(guò)表達(dá)可通過(guò)調(diào)節(jié)SRSF7基因誘導(dǎo)凋亡，該基因可能成為CIN藥物干預(yù)的潛在靶標(biāo)。

HK2凋亡是CIN的重要病理改變，凋亡的改善有望在CIN的治療中發(fā)揮重要作用。已有研 究［32］表明，阿托伐他汀預(yù)處理可改善腎功能，降低CM誘導(dǎo)的血清肌酐、尿微量蛋白和尿液腎臟損傷因子1水平。He等［20］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可上調(diào)CIN大鼠和用碘帕醇處理的HK2中的Hsp27，從而部分逆轉(zhuǎn)Bax/caspase-3表達(dá)增加和Bcl-2表達(dá)減少，從而預(yù)防CM引起的HK2凋亡。因此，抗凋亡是他汀類(lèi)藥物發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的重要機(jī)制之一。

3 小 結(jié)

隨著影像學(xué)在臨床中發(fā)揮越來(lái)越重要的輔助診斷作用，CIN的檢出率逐年上升。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)顯示他汀類(lèi)藥物對(duì)CIN的防治效果較好，但其腎臟保護(hù)機(jī)制、用藥劑量、應(yīng)用時(shí)間、適應(yīng)證和禁忌證仍需要更多的研究確定。而且，大多數(shù)相關(guān)研究在接受CAG/PCI的患者中進(jìn)行，而他汀類(lèi)藥物在接受計(jì)算機(jī)斷層掃描的患者中預(yù)防CIN的作用仍需要進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。