PD-1抑制劑致胰島β細胞功能急劇喪失后糖尿病2例報告

朱紅梅，常薪霞

1.復旦大學附屬中山醫院內分泌科，上海 200032 2.鹽城市大豐區第三人民醫院內分泌科，鹽城 224100

新型抗腫瘤藥物免疫檢查點抑制劑（ICIs）應用越來越廣泛。ICIs主要包括抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）。這些藥物主要通過作用于免疫檢查點發揮抗腫瘤活性，具體為通過阻斷免疫抑制分子，恢復免疫細胞的活性而發揮殺傷腫瘤細胞的作用。但是，其在發揮顯著療效的同時，也會破壞免疫穩態，導致一系列累及多系統和器官的免疫相關不良事件（irAEs），嚴重程度不同［1-2］。近年來關于PD-1抑制劑導致糖尿病在國內外鮮有報道［2-4］。本文介紹在復旦大學附屬中山醫院內分泌科診斷的2例使用PD-1抑制劑后出現胰島β細胞功能快速衰竭的糖尿病病例，以期提高腫瘤科及內分泌科醫生對PD-1抑制劑導致內分泌疾病的認識，進而早期識別并進行干預治療。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男性，53歲，2020年4月發現食管惡性腫瘤。患者2020年5月12日第1周期免疫治療聯合化療（信迪利單抗200 mg d1，紫杉醇400 mg d1，奈達鉑140 mg d1，q3w），治療開始前隨機血糖13.3 mmol/L、糖化血紅蛋白5.5%。患者第6周期治療結束后3周（化療后5個月）出現乏力、口干、氣急、惡心，非噴射性嘔吐非咖啡色胃內容物2次。急診查血氣分析：pH值 6.83，氧分壓 142.30 mmHg，血氧飽和度99.30%，鈉123.00 mmol/L，鉀5.92 mmol/L，隨機葡萄糖53.2 mmol/L，乳酸4.4 mmol/L；腎功能：尿素12.1 mmol/L，肌酐224 μmol/L，酮體1.96 mmol/L。患者診斷為糖尿病酮癥酸中毒，腎功能不全（腎前性）、高鉀血癥、食管惡性腫瘤。予補液擴容、靜脈滴注胰島素糾正血糖、糾正電解質紊亂及酸中毒等治療后血糖逐步下降。第2天查血，隨機葡萄糖14.3 mmol/L，鈉139 mmol/L，鉀3.0 mmol/L，氯110 mmol/L，尿素8.7 mmol/L，肌酐71 μmol/L，尿酸382 μmol/L，酮體0.98 mmol/L；血漿pH值7.33。繼續補液及靜脈滴注胰島素，并于內分泌科進一步治療。

既往史：2004年發現橋本甲狀腺炎，長期服用左甲狀腺素納片50 μg 每日1次。體格檢查：體溫36.4℃，心率62 次/min，呼吸19 次/min，血壓107/70 mmHg；身高1.68 m，體質量60 kg，體質量指數（BMI） 21.25 kg/m2；神志清晰，精神萎靡，甲狀腺未及腫大，心律齊，腹部平軟，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。實驗室檢查：pH 7.5，實際碳酸氫鹽26.5 mmol/L、堿剩余3.3，鉀3.1 mmol/L，酮體0.98 mmol/L，糖化血紅蛋白9.2%，β-羥丁酸1.24 mmol/L，乳酸2.58 mmol/L；D二聚體升高 （4.0 mg/L）；糖尿病相關抗體均陰性，精氨酸激發及胰島素釋放試驗提示胰島β細胞儲備功能差（表1）；甲狀腺激素檢查提示嚴重甲狀腺功能減低（甲減），促皮質激素、皮質醇節律未見異常，泌乳素及性激素水平正常。彩超提示雙側下肢靜脈血栓形成。

表1 病例1治療6個周期后精氨酸激發及胰島素釋放試驗

根據患者有惡性腫瘤病史，PD-1抑制劑治療前血糖正常，治療6個療程后出現口干、惡心、嘔吐等癥狀，且伴有糖尿病酮癥酸中毒，入院后糖尿病自身抗體陰性，胰島β細胞功能幾乎完全喪失，考慮PD-1抑制劑相關糖尿病，深靜脈血栓。經對癥治療后，患者血酮體轉陰，血糖平穩下降，食欲好轉，予門冬胰島素三餐前皮下注射、德谷胰島素睡前皮下注射，華法林口服抗凝，同時進行血糖監測及糖尿病相關知識宣教。患者血糖達標后出院，囑其出院后定期監測血糖及凝血酶原時間，定期到內分泌科及血管外科門診隨訪。

1.2 病例2 患者女性，46歲，于2020年2月接受惡性黑素瘤外科手術。患者從2020年3月開始接受卡瑞利珠單抗200 mg/次治療，每2周靜脈滴注1次。治療過程中監測血糖變化（4.37～5.04 mmol/L），8月接受第14次治療后發現血糖顯著升高（18 mmol/L），無口干、多飲、多尿、乏力，無頭暈、惡心、嘔吐。為進一步診治，入住內分泌科。查體：體溫36.6℃，心率65次/min，19次/min，血壓109/63 mmHg；身高1.59 m，體質量52 kg，BMI 20.56 kg/m2。神志清晰，精神尚可，呼吸平穩，營養狀況中等；全身皮膚無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結無腫大，甲狀腺未及腫大，心肺聽診未發現異常；左腹股溝見一長約 5 cm的手術疤痕，愈合可，雙下肢不腫。實驗室檢查：空腹血糖12 mmol/L，糖化血紅蛋白6.6%，糖尿病自身抗體陰性，精氨酸激發試驗提示胰島β細胞功能差（表2）；甲狀腺功能提示存在輕度甲減（游離三碘甲狀腺原氨酸3.0 pmol/L，超敏促甲狀腺激素4.870 μU/mL），ACTH-F節律未見異常，泌乳素及性激素水平正常。入院后給予糖尿病相關知識宣教，監測血糖示血糖水平波動較大，最高可達20 mmol/L，予三餐前門冬胰島素及睡前甘精胰島素皮下注射，血糖平穩后出院。

表2 病例2精氨酸激發及胰島素釋放試驗

2 討論

病例1食管惡性腫瘤患者經6個周期免疫治療聯合化療后，出現視物模糊、口干、乏力癥狀，迅速進展為糖尿病酮癥酸中毒，胰島β細胞衰竭，需要終身胰島素治療，且患者因脫水、初發時病情危重、臥床，出現下肢靜脈血栓。近年國內外有研究［1-4］顯示，PD-1可導致1型糖尿病，表現為胰島β細胞功能迅速衰竭、C肽處于極低水平，HbA1c水平較低，其中絕大部分患者以糖尿病酮癥酸中毒為首發癥狀。該患者在接受腫瘤免疫治療聯合化療12周后發病，而治療前血糖、糖化血紅蛋白正常，考慮為PD-1抑制劑導致1型糖尿病。患者在治療前檢測了血糖及糖化血紅蛋白，但后續治療過程中未監測，此次發病以糖尿病酮癥酸中毒起病，病情危重，發現時隨機血糖已達53.2 mmol/L，糖化血紅蛋白達9.2%，說明患者高血糖狀態已持續一段時間，出現乏力、口干、視物模糊等癥狀后未及時就診，貽誤了病情。

病例2患者接受卡瑞利珠單抗治療過程中持續監測血糖水平，第14次治療后發現血糖偏高，隨即轉入內分泌科接受治療。入內分泌科后查隨機指尖血糖5.7 mmol/L，糖化血紅蛋白6.6%，胰島自身抗體陰性，空腹C肽＜0.02 ng/mL，胰島β細胞功能低下，需要依賴胰島素治療，診斷為1型糖尿病，考慮PD-1抑制劑所致。該患者采取胰島素強化治療方案，血糖穩定后出院，長期胰島素皮下注射治療。

PD-1相關糖尿病表現類似1型糖尿病，起病急，胰島β細胞功能迅速衰竭，嚴重時以糖尿病酮癥酸中毒起病，病情相對危重，須長期進行胰島素注射治療。因此，對于使用PD-1的患者，需要監測血糖水平，發現血糖升高時及時診治，以避免糖尿病酮癥酸中毒等嚴重的并發癥的發生。PD-1抑制劑誘導1型糖尿病的確切機制尚不清楚，可能與異常激活的免疫系統介導胰腺內多種細胞受損有關。糖尿病易感基因［5-11］及PD-1信號通路［12-13］可能參與該過程。PD-1可以有效抑制T、B細胞的功能，若PD-1抑制途徑被阻斷，則導致自身反應性T細胞過度（如CD4＋CD8＋T細胞）激活及增殖，進而引起自身組織的免疫損傷。PD-1相關糖尿病早期，自身反應性T淋巴細胞在胰腺淋巴結內增殖，隨后T細胞浸潤胰腺組織造成胰島細胞破壞［14］。

目前相關文獻［13］報道，PD-1抑制劑導致1型糖尿病的發病時間在起始治療后1～228周，中位發生時間為20周。曾海鑾等［2］報道的患者為52歲男性，其接受PD-1治療后約60 d后出現口干、煩躁，治療87 d后進展為糖尿病酮癥酸中毒。本文中病例1患者在接受PD-1治療后第126天出現視物模糊、口干、乏力，149 d后進展為酸中毒；病例2是治療180 d后出現血糖升高。PD-1抑制劑治療導致糖尿病的發病時間跨度大，提示對于應用PD-1抑制劑的患者，須長期規律監測血糖。

免疫治療造成的不良反應常涉及多系統性。PD-1抑制劑除可導致糖尿病外，還可導致甲減、垂體功能減退，嚴重時需要中斷或停止該類藥物治療。建議對于該類患者，在起始治療前常規篩查血糖、糖化血紅蛋白以及甲狀腺等功能，治療過程中常規監測內分泌指標水平；同時，對于這類患者，建議進行多學科診治，建立全面的基線評估策略，進而在患者出現可疑癥狀時，迅速判斷是否為免疫治療的不良反應及不良反應的嚴重程度，積極采取有效措施，改善預后。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。