個體化預測喉癌術后患者并發咽瘺風險列線圖模型的構建

陳青思，楊曄琴，翁成杰，林禮琴，戴超慧，陳成水

1.溫州醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫科大學護理學院，浙江 溫州 325035；3.溫州醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，浙江 溫州 325015

咽瘺是指唾液或膿液貯積于皮下或切口下組織，形成膿腔破潰至皮膚或切口緣，使下咽、食管腔與皮膚相通成竇道，經此竇道唾液或食物可向皮膚外溢出，形成皮膚瘺[1]。咽瘺是喉癌術后的常見并發癥，近年來文獻報道發生率為9%～25%[2]。咽瘺發生后，患者頸部創口持續感染，切口延遲愈合，阻礙術后發音和吞咽功能的康復，并且延誤術后放化療的最佳時機，嚴重影響疾病轉歸。咽瘺發生后，為避免唾液反復刺激瘺口，患者需要長期經胃管進食，給患者帶來沉重經濟負擔和精神壓力的同時，也加重了醫務人員的工作量[3]。咽瘺發生風險評估工具能指導護理人員對喉癌術后患者進行評估并指導其做好有效預防。本研究擬在單因素分析和多因素Logistic回歸分析的基礎上，建立喉癌術后患者發生咽瘺的預測模型，以列線圖的形式呈現，旨在為臨床對喉癌術后發生咽瘺的高風險人群的篩查和預防提供有效工具。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，選取2018年1月至2021年7月于溫州醫科大學附屬第一醫院行喉全切除術或喉部分切除術的患者的病例資料。納入標準：①診斷為原發于喉的惡性腫瘤，經病理學證實為鱗狀細胞癌；②無遠處轉移；③接受喉癌根治術且均為頸部切口入路；④患者年齡≥18歲。排除標準：①頸部皮膚有先天性皮膚缺損；②臨床病例資料不完整。最終共入組患者252例，按患者術后是否發生咽瘺分為咽瘺組和非咽瘺組，其中咽瘺組49例，非咽瘺組203例。

1.2 方法 收集既往文獻[4-7]中報道的咽瘺的危險因素，結合臨床實際工作經驗，自行設計喉癌術后發生咽瘺風險影響因素調查表，利用醫院的電子病歷系統及數字化病案系統查閱各項資料，包括以下5個方面的信息。①患者的基本資料（均為患者入院當日信息）：年齡、性別、體質量指數（bodymassindex, BMI）、吸煙史、營養風險篩查評分（nutritionalriskscreening, NRS）2002。②疾病情況：腫瘤分期（基于國際抗癌聯盟2017年標準），腫瘤分型，是否合并高血壓、糖尿病。③實驗室指標（均為入院首次檢查結果）：血紅蛋白、血清白蛋白。④手術相關因素：手術方式、手術時長、是否合并頸部淋巴結清掃術、是否合并皮瓣修復。⑤圍手術期情況：術前是否氣管切開、術前是否放療、圍手術期胃管留置時間、術后首次經口進食時間、術后72h內體溫是否＞38℃。

1.3 統計學處理方法 使用Epidata3.1軟件采用雙人核對式進行數據錄入，運用SPSS26.0軟件對數據進行描述、分析。計數資料采用頻數、構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態分布采用±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗；計量資料不符合正態分布，以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入Logistic回歸分析，進一步篩選咽瘺獨立危險因素，并通過R軟件（R3.5.3）繪制列線圖預測模型。采用計算機模擬重復采樣法（Bootstrap）做內部驗證，計算一致性指數（C-index），評估列線圖區分度，繪制列線圖模型的Calibration校準曲線及進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，評估列線圖模型精準度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 喉癌術后患者咽瘺發生率及發生風險的單因素分析 252例喉癌術后患者并發咽瘺49例，發生率19.44%，將術后并發咽瘺病例歸為咽瘺組（n=49），未發生咽瘺病例歸為非咽瘺組（n=203），兩組間資料單因素分析結果顯示，差異有統計學意義的因素共11個，包括腫瘤分期、手術方式、手術時長、血紅蛋白、術前是否放療、術前是否氣管切開、是否存在營養風險、是否合并皮瓣修復、術后72h內是否體溫＞38℃、術后經口進食時間、圍手術期胃管留置時間（均P＜0.05）。見表1。

2.2 喉癌術后患者并發咽瘺風險的多因素Logistic回歸分析 將術后并發咽瘺作為因變量，單因素分析篩選出有統計學意義的變量為自變量納入Logistic回歸分析，進一步進行影響因素的篩選。自變量賦值見表2。Logistic回歸分析結果顯示，術前放療、皮瓣修復、營養風險篩查評分≥3分、腫瘤IV期是喉癌術后并發咽瘺的獨立危險因素，見表3。

2.3 喉癌術后發生咽瘺風險的列線圖及其效能評價 基于多因素篩選出的影響咽瘺發生的獨立危險因素，建立列線圖預測模型，見圖1。無術前放療史為0分，有術前放療史為100分；腫瘤分期II期為0分，III期為40 分，IV期為80 分；術中無皮瓣修復為0分，合并皮瓣修復為75分；患者營養風險篩查評分＜3分為0分，評分≥3分，即存在營養風險為67.5分。將各項分數相加，計算總分，總分對應的預測概率就是喉癌術后患者發生咽瘺的概率。如1例有術前放療史的喉癌患者，腫瘤分期為IV期，術中合并皮瓣修復，營養篩查評分為4分，該患者在列線圖對應的得分分別為100分、80分、75分、67.5分，總分為322.5分，對應的術后咽瘺發生率約為0.82。采用Bootstrap法對列線圖模型進行內部驗證，原始數據重復抽樣1000次后，計算C-index為0.842（95%CI=0.776～0.908），說明模型區分度良好。Calibration校準曲線顯示，列線圖模型的預測曲線接近理想曲線，說明模型預測喉癌術后患者咽瘺發生風險與實際咽瘺發生風險一致性良好，該列線圖模型具有較好精準度，見圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗提示列線圖模型預測值與實際觀測值之間差異無統計學意義（χ2=7.564，P=0.477）。

表1 喉癌術后患者并發咽瘺風險的單因素分析[例（%）或±s]

續表1

表2 喉癌術后患者并發咽瘺的風險影響因素賦值方式

3 討論

3.1 喉癌術后咽瘺發生率較高 本研究中喉癌術后咽瘺發生率為19.44%，相對較高。可能與本研究中高齡、病情復雜、存在營養風險、合并糖尿病的患者較多有關。高齡、病情復雜均會影響機體組織的修復功能，增加術后咽瘺的發生風險[8]；高血糖的環境使切口處細菌異常增殖，同時機體的高血糖狀態會削弱中性粒細胞趨化、殺菌、抗炎的能力，易導致術后感染的發生，且感染發生后不易控制，容易引起咽瘺[9]；營養狀況較差，如血清白蛋白偏低等直接影響患者術后切口的愈合，增加咽瘺的發生率[10]。因此，臨床護理人員應詳細了解患者的病史，做好針對性的圍手術期護理，如增強高齡老人的免疫力，控制患者的血糖，改善患者營養狀態等，以減少患者術后咽瘺的發生。

表3喉癌術后患者并發咽瘺風險的多因素Logistic回歸分析

圖1 喉癌術后患者發生咽瘺風險的列線圖

圖2 列線圖模型的Calibration校準曲線

3.2 咽瘺風險列線圖模型的意義及實際應用 咽瘺的發生受多因素的影響[7，11]，明確各影響因素的風險具有重要臨床意義。傳統Logistic回歸分析計算預測P 值時需將各個自變量代入回歸方程，計算公式復雜。列線圖是近年來發展的一種可視化模型，可使風險計算方法實現便捷化和可視化，方便臨床醫護人員進行臨床決策[12]。本研究在文獻回顧基礎上，結合臨床實際工作經驗，對可能影響咽瘺發生的危險因素進行分析，研究所得的列線圖預測模型，具有較好的區分度和精準度。醫護人員可在術前及術后采用該模型對患者進行動態風險評估，可幫助臨床醫護人員識別喉癌術后可能發生咽瘺的高風險人群，實現早預測、早預防、早干預，從而降低咽瘺的發生率，改善預后，促進康復。

本研究中，術前放療是喉癌術后發生咽瘺的獨立危險因素，與高晨等[13]研究結果一致。放射治療是腫瘤綜合性治療的一個重要方法，通過術前放療可以有效地限制腫瘤的生長，并使瘤體進一步縮小，以利于腫瘤的切除[4]。但放療時射線會損害局部組織，使黏膜毛細血管壁受損，造成局部血液循環障礙，進而引起黏膜充血水腫、黏膜上皮壞死、局部糜爛及潰瘍形成，并影響組織再生修復功能，最終導致咽瘺發生。HIER等[14]認為放療與手術時間如能間隔3個月以上，血管炎癥逐漸消退，咽瘺的發生率也會隨之下降。魯華等[15]研究提出應用皮膚保護膜可有效減少喉癌術后患者放療野皮膚損傷發生率。因此，護理人員應加強與醫師的溝通，權衡利弊，在不影響手術療效的前提下，共同商榷手術時間；同時護理人員要特別注意加強有放療史的患者圍手術期局部皮膚護理，提高皮膚耐受性，減少咽瘺的發生。

營養風險是指現存的或潛在的與營養因素相關的導致患者出現不良臨床結局（如感染相關并發癥）的風險，包含但不限于營養不良的風險[16]。孫彩霞等[17]研究表明有營養風險的喉癌患者術后并發癥的發生率顯著高于無營養風險的患者。本研究結果也顯示，術后發生咽瘺的患者存在營養風險的比例高達85.71%，營養風險是咽瘺發生的獨立危險因素，說明存在營養風險與咽瘺的發生密切相關。這可能是由于患者術后創口組織修復依賴機體免疫功能的狀態，而營養狀況受損嚴重影響機體免疫功能，易造成患者術后創口感染，愈合欠佳甚至并發咽瘺。惡性腫瘤本身屬于一種消耗性疾病，喉部惡性腫瘤的進行性壓迫會使患者出現吞咽疼痛及吞咽困難，比其他惡性腫瘤更易引起患者營養狀況受損。因此，有必要對喉癌患者進行早期篩查和營養狀況評估并及時給予患者個體化的營養治療，以提高患者對手術耐受性，增強治療效果，改善臨床結局。

本研究結果顯示，腫瘤臨床分期越高，喉癌術后患者咽瘺發生率越高，腫瘤IV期是咽瘺發生的獨立危險因素。許志輝等[18]研究也證實隨著分期的增加，腫瘤侵犯范圍擴大，并發咽瘺的概率也明顯提高。這可能是因為隨著腫瘤侵犯范圍擴大，術中需要切除更多組織，切緣黏膜有所減少，縫合時吻合口存在較大張力，對患者切口的愈合具有一定的影響。所以，楊明等[19]建議臨床上針對III期及IV期患者，在確保腫瘤根治性切除的情況下，改進手術方式，保留足夠的正常黏膜，盡量將術后咽瘺發生率降低。護理人員應積極與醫生進行手術方式及術中注意事項的溝通，以有效預防咽瘺的發生。

本研究結果提示術中合并皮瓣修復是術后發生咽瘺的獨立危險因素，賴卓凱等[20]研究結果也表明喉癌手術合并皮瓣修復會增加喉癌術后咽瘺的發生率。主要是因為一方面在皮瓣修復的過程中，皮瓣和咽腔黏膜之間若縫合不緊密，有存在死腔的可能性，滲出物潴留，易繼發感染導致咽瘺。另一方面，皮瓣多取材于胸大肌皮瓣，其供血效果較差，為保證皮瓣存活，術后不能加壓包扎，僅依靠負壓引流又會增加術后死腔及局部積液形成的可能。因此，對術中應用皮瓣修復的患者，護理上應重視皮瓣顏色及引流液性質的觀察，及時采取相關措施。

3.3 局限性和展望 本研究為單中心回顧性研究，存在樣本的選擇性偏倚及部分相關資料無法追溯的問題，期待前瞻性、大樣本、多中心的研究。未來還可以對列線圖預測模型進行外部驗證，繼續調整和優化模型，使其更精準、更符合臨床實際。

綜上，本研究發現，腫瘤分期、術前放療史、存在營養風險、術中合并皮瓣修復等因素可增加喉癌術后患者咽瘺的發生率。本研究構建的喉癌術后發生咽瘺風險預測模型，有助于指導臨床對高危人群進行篩查和早期預防治療，且預測效果較好。