抗骨質疏松藥物預防原發性骨質疏松癥患者骨折發生風險
——基于貝葉斯框架的網狀Meta分析

哈 娜 張新建 海 鑫

原發性骨質疏松癥是以骨組織量（包括骨礦含量和骨基質成分）等比例減少，骨組織的顯微結構發生退化，最終導致骨強度降低和脆性骨折風險增加的一種全身骨病，常見于絕經后婦女和老年人[1]。隨著我國人口老齡化日益嚴重，骨質疏松癥已成為嚴重影響中老年人群健康的慢性疾病之一。骨質疏松癥最嚴重的后果是骨質疏松性骨折，不但是老年患者致殘和致死的主要原因之一，同時亦給其家庭和社會造成沉重的經濟負擔，已成為不容忽視的健康問題。

對于老年骨質疏松癥患者或老年伴低骨量，潛在骨折高風險的人群，建議補充鈣劑和（或）維生素D 作為基礎治療措施之一，同時與抗骨質疏松藥物聯合應用進行治療[2]。目前，臨床用于治療骨質疏松癥的藥物主要有維生素D 及其類似物，如阿法骨化醇和骨化三醇等；骨轉換抑制劑包括二膦酸鹽如阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸等；選擇性雌激素受體調節劑如雷洛昔芬和巴多昔芬；完全人源化的IgG2 型單克隆抗體如狄諾塞麥；骨形成促進劑包括甲狀旁腺素類似物如特立帕肽。

網狀Meta 分析可以綜合直接比較和間接比較的結果，對同一疾病的多種干預措施進行綜合分析，可為臨床提供更為準確和可靠的循證依據。本文采用基于貝葉斯框架的網狀Meta 分析方法系統評價不同干預措施治療原發性骨質疏松癥的臨床療效，從而為臨床合理用藥提供循證治療方案。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

文獻檢索的英文數據庫包括Pubmed、Embase、Cochrane Library，中文數據包括中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺。采用主題詞和自由詞相結合的檢索模式，檢索語言為中文和英文，檢索時限均為建庫至2021年6月。其中英文檢索的主題詞主要包括Primary Osteoporosis、Postmenopausal Osteoporosis 、 Bisphosphonates 、 Alfacalcidol 、Teriparatide、Denosumab、Raloxifene、Bazedoxifene；中文檢索的主題詞為原發性骨質疏松癥、絕經后骨質疏松癥，關鍵詞為雙磷酸鹽、阿法骨化醇、特立帕肽、狄諾塞麥、雷洛昔芬、巴多昔芬。文獻限定為“隨機對照試驗（randomized clinical trial, RCT）”及“骨折發生危險（risk of fracture）”相關領域文獻。

1.2 納入標準

1）研究類型：比較不同干預措施預防原發性骨質疏松癥患者骨折發生危險的RCT，語種限定為中文和英文。2）研究對象：納入的研究對象均符合原發性骨質疏松癥的臨床診斷標準（我國骨質疏松癥的診斷原則主要參考世界衛生組織（WHO）推薦的診斷標準并增加骨折的相關指標），主要包括絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）患者和老年骨質疏松癥（Ⅱ型）患者，其年齡、性別、病程以及病例來源均不限定。3）干預措施：不同類別抗骨質疏松藥物包括維生素D 類似物阿法骨化醇；骨轉換抑制劑如各類雙膦酸鹽藥物，選擇性雌激素受體調節劑，完全人源化的IgG2 型單克隆抗體；骨形成促進劑甲狀旁腺素類似物以及安慰劑。研究至少包括一組上述所列藥物之間的兩兩對比。4）結局指標：新發椎體骨折發生率、非椎體骨折發生率。

1.3 排除標準

1）其他影響骨代謝疾?。ㄈ珙愶L濕性關節炎，惡性腫瘤）以及長期服用糖皮質激素等藥物的患者。2）非前瞻性RCT，如回顧性研究、觀察性研究或文獻綜述等。3）無明確診斷標準以及不包括相關結局指標的研究。4）試驗設計存在嚴重缺陷的研究文獻、重復發表的文獻以及動物實驗研究等。

1.4 文獻篩選和資料提取

根據納入與排除標準，由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如存在分歧，通過討論或與第三人協商解決。文獻篩選時首先通過閱讀文獻題目和摘要進行初篩，排除不符合入選標準的文獻。對于可能符合納入標準的文獻或摘要信息不足難以判斷的文獻，通過進一步閱讀全文判定是否納入。資料提取內容包括：1）納入研究的基本信息：包括研究題目、第一作者、發表年份和發表雜志等。2）研究對象的基線數據：包括患者例數、年齡、性別、疾病分型。3）治療方案和相關結局指標等。4）用于偏倚風險評價的關鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

依據Cochrane 系統評價員手冊（5.1.0 版）的方法學質量評價標準，對納入研究進行偏倚風險質量評價。以隨機、盲法、失訪/退出、分配隱藏和基線可比性5 項指標作為評價標準。其中隨機、盲法和失訪/退出采用Jadad 評分[3]進行評估，5 分為高質量研究，3～4 分為較高質量研究，1～2 分為低質量研究。分配隱藏和基線可比性按照簡單方法評價，僅作為衡量各項研究可能發生偏倚的危險程度。

1.6 統計學分析

本研究基于馬爾科夫鏈蒙特卡洛（markov chain monte carlo, MCMC）方法進行貝葉斯網狀Meta 分析。MCMC 方法主要通過Gibbs 抽樣和Metropolis算法，從完全條件概率分布中抽樣，從而生成馬爾科夫鏈，通過迭代運算，最后估算出模型參數[4]。

應用WinBUG 1.4.3 軟件選擇Bayes 隨機效應模型進行網狀Meta 分析。采用4 條馬爾科夫鏈進行模擬，迭代次數設定為50 000 次（前20 000 次用于退火以消除初始值的影響，后30 000 次用于抽樣）。對于二分類變量，采用比值比（odd ratio, OR）進行計算；連續型變量采用均數差值（mean difference, MD）計算，同時計算效應量的 95%置信區間（95%confidence intervals, 95%CI）。OR值的95%CI不包含1.00 或MD 值95%CI不包含0.00 視為差異有統計學意義。通過累積概率曲線下面積（SUCRA）的排序對干預措施的治療效果進行定量比較，累積概率曲線下面積（0%～100%）越大，表明該治療方案成為最佳干預措施的可能性越大。

應用Stata 15.1 軟件繪制網狀關系圖，分析中遇到兩組均為0 發生事件的研究則以0.5 校正發生數[5]。采用預測區間圖評價研究間的異質性，納入的研究在同質性的前提下可以進行合并分析。如果同時存在直接比較和間接比較，通過“ifplot”命令計算不一致性因子（inconsistency factors, IF）及其95%CI，評價各閉合環的一致性，95%CI下限等于0 視為一致性較好。同時采用節點拆分法進行不一致性檢驗，各個分割節點比較相應P值均大于0.05，提示直接比較和間接比較之間的差異無統計學意義。對納入研究的發表偏倚評估通過校正比較漏斗圖實現。應用Stata 15.1 軟件調用WinBUG 軟件各干預措施的排序結果繪制累積概率排序圖，同時基于SUCRA 值對結局指標進行聚類分析，得到在兩個聚類指標綜合評估框架下相對最佳的干預措施。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索各數據庫初檢獲取相關文獻216 篇，通過標題和摘要的初篩以及閱讀全文的復篩，最終納入57 項RCT 研究，均為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征與偏倚風險評價結果

按照干預組數量進行拆分，57 項RCT 研究中54 項為2 臂研究，3 項為3 臂研究。所納入的RCT研究共涉及9 種干預措施，包括3 種二膦酸鹽，分別為阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸；2 種選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬和巴多昔芬；維生素D類似物阿法骨化醇，完全人源化的IgG2 型單克隆抗體狄諾塞麥，甲狀旁腺素類似物特立帕肽和安慰劑。57 項研究共納入87 044 例原發性骨質疏松癥患者，年齡為51.6～79.5 歲。所有研究均報告試驗組與對照組患者年齡、性別、病程及疾病嚴重程度比較差異無統計學意義。納入研究的基本特征見表1。

按照Jadad 量表對納入文獻進行質量評價（表1），文獻的總體質量較高，高質量研究（42.11%）和較高質量研究（45.61%）共計占87.72%，低質量研究僅為12.28%。其中有66.67%、54.39%、85.96%和73.68%的文獻分別報告了隨機方法、分配隱藏、盲法實施和失訪情況。

表1 納入文獻基本特征及質量評價

續表1

2.3 證據網絡圖

新發椎體骨折發生風險的研究共計51 項RCT，其中49 項為2 臂研究，2 項為3 臂研究，涉及上述9 種干預措施。非椎體骨折發生風險的研究共計41 項RCT，其中39 項為2 臂研究，2 項為3 臂研究，亦涉及上述9 種干預措施。各結局指標網狀Meta 分析干預措施之間的證據網絡圖分別見圖2～3。

圖2 椎體骨折9 種干預措施證據網絡

2.4 網狀Meta 分析結果

圖3 非椎體骨折9 種干預措施證據網絡

2.4.1 新發椎體骨折共納入51 個RCT，74 854 例患者。網狀Meta 分析結果顯示：與安慰劑比較，除阿法骨化醇（OR=1.18，95%CI：0.73～1.51）外，其他7 種干預措施均可降低新發椎體骨折發生風險，7 種干預措施新發椎體骨折發生率均低于安慰劑，差異有統計學意義。其中，唑來膦酸（OR=0.26，95%CI：0.19～0.36），特立帕肽（OR=0.31，95%CI：0.21～0.46）和狄諾塞麥（OR=0.31，95%CI：0.24～0.40）預防椎體骨折效果最為顯著。與阿法骨化醇比較，除安慰劑（OR=0.84，95%CI：0.52～1.37）外，其他7 種干預措施新發椎體骨折發生率均低于阿法骨化醇，差異有統計學意義。其中，唑來膦酸（OR=0.22，95%CI：0.13～0.39），特立帕肽（OR=0.26，95%CI：0.14～0.49）和狄諾塞麥（OR=0.26，95%CI：0.15～0.45）對比阿法骨化醇效果最為顯著。此外，唑來膦酸、特立帕肽和狄諾塞麥3 種干預措施椎體骨折發生風險均低于利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬和巴多昔芬，差異有統計學意義。其他兩組間比較差異無統計學意義。見圖4。

圖4 椎體骨折發生率網狀Meta 分析結果[OR(95%CI)]

2.4.2 非椎體骨折共納入41 個RCT，71 376 例患者。網狀Meta 分析結果顯示：與安慰劑比較，利塞膦酸鈉（OR=0.70，95%CI：0.54～0.89），唑來膦酸（OR=0.77，95%CI：0.63～0.93）和阿侖膦酸鈉（OR=0.80，95%CI：0.68～0.95）非椎體骨折發生率均低于安慰劑，差異有統計學意義。并且利塞膦酸鈉非椎體骨折發生風險低于雷洛昔芬（OR=0.76，95%CI：0.58～0.99），差異有統計學意義。此外，與安慰劑相比較，特立帕肽和狄諾塞麥均可降低非椎體骨折的發生風險（OR＜1），但差異無統計學意義。其他兩組間比較差異無統計學意義。見圖5。

圖5 非椎體骨折發生率網狀Meta 分析結果[OR(95%CI)]

2.4.3 不同干預措施的療效排序基于貝葉斯理論的MCMC 法，采用隨機效應模型分別針對9 種干預措施預防椎體骨折和非椎體骨折發生風險進行統計學分析。繪制不同干預措施的累積排序概率圖（圖6～7），以SUCRA 值預測各干預措施的療效排序。SUCRA 值越大，發生椎體骨折和非椎體骨折的風險越小。累計概率排序結果顯示：9 種干預措施降低椎體骨折發生風險的療效排序：唑來膦酸（94.2%）＞特立帕肽（84.9%）＞狄諾塞麥（83.1%）＞阿侖膦酸鈉（51.5%）＞利塞膦酸鈉（47.4%）＞雷洛昔芬（42.3%）＞巴多昔芬（34.0%）＞安慰劑（9.3%）＞阿法骨化醇（3.4%）；9 種干預措施降低非椎體骨折發生風險的療效排序：利塞膦酸鈉（76.5%）＞特立帕肽（73.2%）＞唑來膦酸（61.7%）＞狄諾塞麥（55.8%）＞阿侖膦酸鈉（53.6%）＞阿法骨化醇（50.1%）＞巴多昔芬（37.3%）＞雷洛昔芬（28.1%）＞安慰劑（13.6%）。

圖6 不同干預措施降低椎體骨折發生風險累積概率

圖7 不同干預措施降低非椎體骨折發生風險累積概率

2.4.4 聚類分析本研究針對同時報道降低椎體骨折發生風險和降低非椎體骨折發生風險兩項主要結局指標的9 種干預措施，基于SUCRA 值釆用聚類分析方法對其進行聚類分析，評估相對最適宜預防原發性骨質疏松癥骨折發生風險的治療方案。聚類排序如圖8 所示，9 種干預措施根據其降低椎體骨折發生風險和非椎體骨折發生風險的綜合評估，被聚類分析成5 大類，分別以不同的顏色表示，右上角的3 種藥物特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥在綜合療效排序中占優勢，其次為二膦酸鹽利塞膦酸鈉和阿倫膦酸鈉，而安慰劑的綜合療效最差。

圖8 9 種干預措施降低椎體骨折-非椎體骨折發生風險聚類分析

2.5 不一致性檢驗

本研究預防椎體骨折治療的9 種干預措施形成2 個三角形閉合環（包括安慰劑vs 阿侖膦酸鈉vs 雷洛昔芬與安慰劑vs 雷洛昔芬vs 巴多昔芬）；針對非椎體骨折治療的9 種干預措施亦形成2 個三角形閉合環（包括安慰劑vs 特立帕肽vs 雷洛昔芬與安慰劑vs 阿侖膦酸鈉vs 雷洛昔芬）。采用Loop 環構建不一致性檢驗圖，各個特征性循環間IF、95%CI和循環間異質性參數τ2 見圖9～10。結果顯示針對椎體骨折和非椎體骨折的4 個閉合環一致性均較好，95%CI下限均包含0，表明直接比較和間接比較的效應值差異無統計學意義（P＞0.05），提示網狀Meta分析結果與直接比較結果之間無明顯不一致性。

圖9 椎體骨折不一致性檢驗

同時釆用節點分割法進行不一致性檢驗，結果見表2～3。結果顯示，針對椎體骨折和非椎體骨折兩項研究，各個分割節點比較，直接比較和間接比較之間的差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 椎體骨折節點分割法不一致性檢驗結果

表3 非椎體骨折節點分割法不一致性檢驗結果

2.6 異質性檢驗

本研究通過預測區間圖對研究間的異質性進行檢驗，判斷預測區間與不加tau2 的可信區間結果是否存在異質性。椎體骨折數據的預測區間圖（圖11）顯示，所有研究之間的直接比較結果的可信區間和預測區間不存在異質性。非椎體骨折數據的預測區間圖（圖12）顯示，唑來膦酸vs 安慰劑與阿侖膦酸鈉vs 安慰劑兩組直接比較的數據，可信區間為陽性結果（95%CI不與無效線相交），預測區間為陰性結果（95% PrI 與無效線相交），提示這兩組數據存在一定的異質性；但其他各組數據之間的直接比較結果均不存在異質性。

圖10 非椎體骨折不一致性檢驗

圖11 椎體骨折預測區間圖

圖12 非椎體骨折預測區間圖

2.7 發表偏倚檢驗

分別針對椎體骨折和非椎體骨折兩項結局指標所納入的研究繪制校正比較漏斗圖。圖13～14 顯示兩項研究漏斗圖中的圓點幾乎全部分布在95%置信區間內，且集中分布在漏斗圖上方，大部分圓點對稱分布于X=0 垂直線周圍，說明針對椎體骨折和非椎體骨折的兩項研究存在小樣本效應或發表偏倚的可能性較小。

圖13 椎體骨折校正比較漏斗圖

2.8 敏感性分析

運用MCMC 法固定效應模型重新對數據進行統計分析并計算SUCRA 值，其排序結果與隨機效應模型相同，說明本研究結果穩定性較好。

3 討論

原發性骨質疏松癥是一種與年齡增長相關的生理退行性病變，在絕經后女性和老年人中發病率較高。骨質疏松癥及其引發的并發癥脆性骨折在目前常見疾病中位居第7 位，嚴重威脅著中老年人的身體健康和生命質量，已成為全球性的公共衛生問題[63]。如何有效預防與治療老年人的骨質疏松癥，降低疾病導致的一系列危害，是目前醫學界亟待解決的問題。本研究將椎體骨折和非椎體骨折發生率作為終點事件，檢索不同藥物之間頭對頭以及藥物與安慰劑之間的RCT，采用貝葉斯網狀Meta 分析方法評估不同干預措施預防原發性骨質疏松癥患者椎體骨折和非椎體骨折的發生風險。研究中涉及的干預措施包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、雷洛昔芬、巴多昔芬、阿法骨化醇、狄諾塞麥、特立帕肽和安慰劑。

網狀Meta 分析結果顯示，對于椎體骨折的預防，除阿法骨化醇外，其他7 種干預措施新發椎體骨折發生率均低于安慰劑，差異有統計學意義；其中唑來膦酸、特立帕肽和狄諾塞麥預防椎體骨折效果最為顯著。同時唑來膦酸、特立帕肽和狄諾塞麥3 種干預措施椎體骨折發生風險均低于利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬和巴多昔芬，差異有統計學意義。對于非椎體骨折的預防，利塞膦酸鈉、唑來膦酸和阿侖膦酸鈉非椎體骨折發生率均低于安慰劑，差異有統計學意義；并且利塞膦酸鈉非椎體骨折發生風險低于雷洛昔芬，差異有統計學意義。同時與安慰劑比較，特立帕肽和狄諾塞麥可降低非椎體骨折發生風險，但差異無統計學意義?；谪惾~斯理論的網狀Meta 分析可對9 種干預措施降低椎體骨折和非椎體骨折發生風險的臨床療效進行排序，累積概率排序結果顯示唑來膦酸預防椎體骨折療效最好，利塞膦酸鈉預防非椎體骨折療效最好?；赟UCRA 值釆用聚類分析方法進行評估，結果顯示特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥在綜合療效排序中占優勢，其次為二膦酸鹽利塞膦酸鈉和阿倫膦酸鈉，而安慰劑的綜合療效最差。通過對直接證據和間接證據進行不一致性檢驗顯示，基于Loop 環的不一致性檢驗和采用節點分割法，兩種檢驗方法結果均提示本研究不存在不一致性。同時預測區間圖結果表明，針對椎體骨折和非椎體骨折的兩項研究不存在異質性或研究間的異質性較小，校正比較漏斗圖結果表明兩項研究存在小樣本效應或發表偏倚的可能性較小，敏感性分析證實結果的穩定性較好，表明本研究結果是相對穩健可靠的。

圖14 非椎體骨折校正比較漏斗圖

總體來講，特立帕肽在預防原發性骨質疏松癥患者骨折發生風險的作用最強，其次為雙膦酸鹽和狄諾塞麥，選擇性雌激素受體調節劑和阿法骨化醇的效果相對較差。特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34 活性片段，能夠動員骨鈣入血，直接刺激骨形成，增加骨密度，并且能夠促進骨折愈合，一直用于骨質疏松癥骨折高風險人群的治療，尤其適用于嚴重骨質疏松患者[64]。Hopkins 等[65]的研究發現特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥對于預防絕經后骨質疏松婦女脊柱骨折和非脊柱骨折具有最高的療效。同時有研究表明，與利塞膦酸鈉比較，特立帕肽具有潛在的相對優勢，可明顯降低新發椎體骨折發生的可能[66]。Ellis 等[67]針對骨折風險評估分數≥20%的絕經后婦女進行椎體骨折發生風險評價，結果顯示與口服雙膦酸鹽相比，巴羅昔芬降低椎體骨折風險的能力較弱。國外的相關研究結論基本支持本研究結果。雙膦酸鹽類藥物目前仍是治療骨質疏松癥的標準一線藥物，在骨質疏松癥的治療上具有重要意義。其作用機制是通過抑制破骨細胞介導的骨吸收，降低骨轉換和減少骨吸收，從而增加骨密度和骨組織礦化，降低骨折發生率[68]。唑來膦酸通過靜脈滴注給藥，是目前唯一每年給藥1次的抗骨質疏松藥物，因其用藥間隔較長，明顯提高了患者的用藥依從性。2009年2月美國食品藥品監督管理局（FDA）批準狄諾塞麥用于治療絕經后骨質疏松，這也是首個被批準用于治療骨質疏松的單克隆抗體[69]。狄諾塞麥亦屬于骨轉換抑制劑，可有效阻斷配體與受體間的作用關系，抑制破骨細胞的生成，導致骨吸收減少，從而增強骨強度與骨密度。降低原發性骨質疏松癥患者骨折發生風險僅是選擇抗骨質疏松藥物的一個方面，同時還需要考慮患者是否患有其他合并癥、藥物潛在的不良反應、用藥方式以及患者的耐受性和依從性。臨床醫生應該綜合考慮以上相關因素，從而為特定患者選擇最適宜的藥物。

本研究仍存在一定的局限性：1）本研究納入的文獻均為英文文獻，未納入其他語言的文獻，可能存在潛在的選擇性偏倚。2）目前，關于特立帕肽和狄諾塞麥相關結局的RCT 研究相對較少，得出的結果也僅是一個探索性結果，還需更多新型抗骨質疏松藥物的相關研究對系統評價進行更新。3）由于部分RCT 的不良反應數據無法提取，因此本研究未能對安全性進行分析比較。

綜上所述，本項網狀Meta 分析初步表明，特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥相比其他抗骨質疏松藥物在預防原發性骨質疏松癥患者骨折發生風險的綜合療效排序中占優勢，并且唑來膦酸預防椎體骨折效果最佳，利塞膦酸鈉預防非椎體骨折效果最佳。但基于現有研究的缺陷，本研究的結論尚需更多干預措施、更高質量、更大樣本量的RCT 進一步驗證和完善。