仿制藥與原研藥頭孢哌酮復方制劑對產ESBL腸桿菌的作用效果

毛光明 萬玲俐

近年來，腸桿菌科細菌作為引起醫院內血流感染最常見的病原菌之一而備受關注。產超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrum βlactamase, ESBL）腸桿菌科細菌引起的血流感染日益嚴重，且耐藥率逐年升高，多重耐藥菌株逐漸增多，而臨床治療該細菌感染的手段十分有限[1-3]。β-內酰胺酶為革蘭陰性菌及少數革蘭陽性菌是對β-內酰胺類抗生素產生逃逸耐藥性的重要原因[4-5]。β-內酰胺酶抑制劑的主要作用機制為通過抑制ESBL 的生物活性，確保β-內酰胺類抗生素不被生物降解而失去抑制細菌生長的效果，對治產ESBL 腸桿菌科細菌感染具有重要意義[6-7]。我國已批準上市的β-內酰胺酶抑制劑有他唑巴坦、舒巴坦和克拉維酸，在抗菌方面取得良好的效果[8-9]。

原研藥與仿制藥相比，因其制作的工藝、輔料不同，可能造成藥效的不同，同時復方制劑中因不同藥物組合，也可能會影響藥效[10-11]。這些同類復方制劑之間是否存在差異，差異性有多大，給臨床治療疾病用藥時帶來困惑或因為療效問題影響患者的治療[12-13]。本項目擬通過研究仿制藥與原研藥頭孢哌酮復方制劑對產ESBL 腸桿菌科細菌抗菌活性，對比了解兩者之間的抗菌活性強度是否存在差異，為臨床實際用藥選擇時提供參考，最大程度提高治療效果，降低患者藥品治療費用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2020年2月于攀枝花市中心醫院確診為急性細菌性感染且經細菌培養鑒定為產ESBL 腸桿菌科細菌感染患者100 例作為研究對象。將50 例接受原研藥頭孢哌酮舒巴坦治療患者納入觀察組；50 例接受仿制藥頭孢哌酮舒巴坦治療患者納入對照組。

納入標準：1）具有明顯感染癥狀，體征和實驗室指標檢測異常的急性細菌性感染患者[14]；2）年齡18～70 歲，試驗前未用過其他抗菌藥物或用后確證無效者（細菌培養仍陽性）；3）無青霉素類、β-內酰胺酶抑制劑過敏史，及過敏性疾病史者；4）近期未進行抗菌治療；5）簽署了知情同意書。

排除標準：1）青霉素類藥物過敏史；嚴重心、肝、腎功能不全或造血功能障礙；2）有出血傾向及出血性疾病患者；3）妊娠期及哺乳期婦女；4）有精神、神經系統疾病；5）依從性差或病情嚴重，不能完成療程者，非細菌性感染者。本研究經攀枝花市中心醫院醫學倫理委員會審核批準后執行。

1.2 治療方法

觀察組給予原研藥頭孢哌酮舒巴坦（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020598，規格1.5 g/支），室溫保存，有效期2年；用法用量：3 g/次，3 次/d，靜脈滴注。對照組給予仿制藥頭孢哌酮舒巴坦（深圳立健藥業有限公司，國藥準字H20121501，規格1 g/支），室溫保存，有效期2年；用法用量：3 g/次，3 次/d，靜脈滴注。治療療程：兩組至少治療3 d，臨床癥狀體征及實驗室指標均無改善者，視為治療無效，退出試驗，繼續采用其他治療手段進行治療，臨床癥狀體征及實驗室指標有改善者，繼續按照相關指南要求足療程治療。

1.3 評價方法

依據衛生部于2004年10月頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》[8]，根據臨床癥狀、體征、實驗室檢查結果、細菌學檢查結果進行綜合評價以確定臨床療效，按痊愈、顯效、改善、無效4 級評定。痊愈：治療后臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查均恢復正常；顯效：治療后病情明顯好轉，但上述4 項中有1 項未完全恢復正常；改善：治療后病情有所好轉；無效：治療72 h 后病情無明顯變化或有所加重。治療有效率（%）=痊愈例數+顯效例數/總例數×100%。

按病原菌清除、未清除、替換3 級評定。清除：治療結束時病原菌消失、且無新病原菌出現；未清除：治療結束時病原菌仍存在；菌交替：療程結束后出現新的病原菌，而原病原菌消失[12]。

總成本=直接治療成本+間接治療成本+不良反應成本[13]；直接治療成本=醫院費用+藥品成本。本研究只作藥品成本比較。間接治療成本主要指因患病造成的缺勤等導致損失的工資及收入。不良反應成本指治療不良反應的藥品費用等。藥物經濟學所述的成本不僅指藥物費用，還包括不良反應治療費用、檢查費用、時間費用等[15]。因本研究中接受治療的患者按設計的療程、給藥劑量、病情輕重程度進行評估、分組，在檢查費用上無差異，故只計算每例受試者使用治療藥物的費用。

最低抑菌濃度（MIC）的測定：先將瓊脂M-H培養基高壓滅菌，制成液體狀（未凝固），并放涼至約50 ℃，然后將頭孢哌酮舒巴坦濃度分別稀釋為20.00、10.00、5.00、2.50、1.25 μg/ml；向干燥的培養皿內加入2.5 ml 不同質量濃度的頭孢哌酮舒巴坦溶液和22.5 ml 的瓊脂培養基，則頭孢哌酮舒巴坦質量濃度依次變為2.000、1.000、0.500、0.250、0.125 μg/ml；取感染部位標本進行細菌培養，利用平板菌計數法選取最適菌落數，取0.2 ml 最適菌液置上述瓊脂培養皿中，劃線，混勻，24 h 后記錄細菌菌落數（平行進行空白對照試驗），采用體外稀釋法觀察頭孢哌酮舒巴坦對產ESBL 腸桿菌科細菌的MIC[16]。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0 及GarphPad 8.0 軟件包對數據與圖形處理。首先，采用Kolmogorov-Smirnov test 與Levene 檢驗對數據的正態性與方差齊性進行分析。計量數據以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數數據采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組基線資料均一性的檢驗

觀察組與對照組在年齡、性別、BMI、療程、用藥總量、用藥前體溫、用藥前白細胞計數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料均一性比較

2.2 觀察組與對照組細菌清除率與臨床治療有效率比較

觀察組細菌清除41 例，細菌清除率為82.00%；對照組細菌清除39 例，細菌清除率為78.00%；觀察組與對照組細菌清除率比較差異無統計學意義（χ2=0.250，P=0.617）。見表2。

表2 觀察組與對照組患者細菌清除情況比較

觀察組與對照組臨床治療有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組患者臨床治療有效率比較

2.3 觀察組與對照組MIC 比較

觀察組與對照組大腸埃希菌MIC90 均為32 mg/L；肺炎克雷伯菌MIC90 均為32 mg/L；銅綠假單胞菌MIC90 均為40 mg/L；鮑曼不動桿菌MIC90 均為40 mg/L；變形桿菌MIC90 均為16 mg/L；觀察組與對照組MIC90 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 觀察組與對照組成本-效果比較

觀察組C/E 顯著高于對照組（t=8.951，P=0.000）。見表4。

表4 觀察組與對照組患者成本-效果比較

2.5 觀察組與對照組不良反應情況比較

觀察組與對照組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 觀察組與對照組患者不良反應情況比較

3 討論

仿制藥是指原研藥（又叫專利藥）專利到期后上市的仿制品，也被稱為非專利藥。仿制藥應與原研藥具有相同的活性成分、給藥途徑[16]。與原研藥相比，仿制藥價格低，可有效降低醫療支出，提升公眾健康水平，具有良好的經濟效益和社會效益，是巨大的社會公共財富[17]。目前，市場上出現了頭孢哌酮分別與他唑巴坦、舒巴坦組成的復方制劑，且配比組成不同，頭孢哌酮舒巴坦主要有1∶1、2∶1組成，頭孢哌酮他唑巴坦有4∶1、8∶1 組成，頭孢哌酮舒巴坦有原研藥和仿制藥[18-19]，這對于減少醫保以及患者的經濟負擔有重要意義。然而，也有研究報道盡管原研藥與仿制藥含量相近，但仿制藥中不同的賦形劑或添加劑等輔料也會對藥品質量產生影響，患者還可能會對特定產品中的輔料產生不良反應，使用仿制藥可能會增加不良反應發生率[20-21]。因此，正確有效地選擇仿制藥輔料對保證與原研藥同等的治療效果方面非常重要。

本研究通過對原研藥與仿制藥頭孢哌酮復方制劑其配方比值對產ESBL 腸桿菌科細菌的體外MIC及作用效果的對比發現，原研藥頭孢哌酮復方制劑與仿制藥頭孢哌酮復方制劑臨床有效率無顯著差異，提示復方制劑雖然藥物配方比例不同，但臨床效果相當。本研究顯示原研藥頭孢哌酮復方制劑與仿制藥頭孢哌酮復方制劑的細菌清除率也無顯著差異，這表明原研藥頭孢哌酮復方制劑與仿制藥頭孢哌酮復方制劑在進入體內后，藥物活性相當，對細菌的清除能力無顯著差異性。本研究發現兩藥物MIC 無顯著統計學差異，表明兩藥物體外抑菌能力差異無統計學意義。克拉維酸對許多臨床上重要的β-內酰胺酶具有很強的抑制活性，但對染色體介導的β-內酰胺酶無效[22]。舒巴坦穩定，除了質粒β-內酰胺酶外，還對染色體產生的誘導酶也有一定的抑制作用，抑酶譜較廣，與克拉維酸敏感細菌譜也不完全相同[23]。因此，從理論上講頭孢哌酮+酶抑制劑組成的復方制劑具有良好的抗菌活性。兩組毒副作用比較，本研究發現兩藥品不良反應發生率也無顯著差異，提示兩藥品的安全性較好。然而，仿制藥頭孢哌酮復方制劑C/E 顯著低于原研藥，表明原研藥品在效果等同的情況下有更高的經濟負擔。本研究使用的仿制藥頭孢哌酮舒巴坦與原研藥成分相似，臨床療效確切肯定，提示仿制藥抗菌譜廣，對產ESBL 腸桿菌具有良好抗菌活性，仿制藥的臨床應用可能有益于降低整體醫療費用成本。

綜上所述，仿制藥頭孢哌酮復方制劑與原研藥頭孢哌酮復方制劑在臨床有效率、細菌清除率、MIC及不良反應發生率方面無顯著差異性，但C/E 顯著低于原研藥頭孢哌酮復方制劑。需注意的是，在仿制藥的研發以及生產過程中應該嚴格遵守相關標準，確保其治療效果。